胰島素聯合低分子肝素對妊娠期糖尿病患者的療效

姜凌 楊海燕 劉榮慧 姜萍 宋美玉

煙臺市煙臺山醫院東院產科，煙臺 264003

妊娠期糖尿病是產科較為常見的妊娠期特有疾病，常表現為多食、多飲、多尿、體質量下降等癥狀［1］。病因主要是由于妊娠期時胎兒需要的營養會不斷增加，孕期孕婦腎小球增加對糖的再吸收能力下降，導致孕婦排糖量增加［2］。妊娠期糖尿病患者糖代謝會對腎臟功能造成損傷，增加孕婦風險，影響胎兒發育，應該給予重視［3］。胰島素可以促進合成糖原、蛋白質，調節代謝功能，可降低血糖，增加蛋白質合成［4］。低分子肝素可改善孕婦血液凝血酶狀態，增加胎盤血液的供應，加速物質交換，促進胎兒的生長發育［5］。本研究中使用胰島素聯合低分子肝素對妊娠期糖尿病患者進行治療，旨在探究二者聯合對妊娠期糖尿病患者糖化血清蛋白（GSP）、空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）水平以及其對母嬰結局的影響。

資料與方法

1.一般資料

選取2019年2月至2020年1月煙臺市煙臺山醫院收治的86例妊娠期糖尿病患者開展前瞻性研究，根據隨機數字表法將其分為兩組，即單獨組與聯合組，每組43例患者。其中單獨組患者年齡22～35（28.3±5.6）歲；初產婦27例，經產婦16例；孕周22～35（28.3±5.3）周。聯合組患者年齡23～31（27.3±3.5）歲；初產婦25例，經產婦18例；孕周23～37（30.3±5.9）周。兩組一般資料比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），有可比性。

（1）納入標準：①所有孕婦均為單胎妊娠；②符合妊娠期糖尿病鑒定標準；③經運動、飲食控制等方式無法控制血糖。（2）排除標準：①心肺功能異常者；②對本次試驗藥物過敏者；③合并有嚴重心腦血管疾病者；④不具有正常溝通能力，具有精神障礙者。

本文所納入對象及其家屬均知情本研究，簽署知情同意書。本研究經煙臺市煙臺山醫院倫理委員會審批通過，倫理審批號為（2019）倫審第（10）號。

2.方法

2.1.治療方法 兩組患者入院后均對飲食及運動方面進行康復指導。在此基礎上，單獨組使用胰島素（生產廠家：江蘇萬邦生化醫藥集團有限責任公司；國藥準字：H10890001；規格：10 ml∶400 U）進行治療，胰島素采取皮下注射，每次4 U，均于早飯前和晚飯前10 min注射，每兩天根據患者病情增加或者減小。聯合組使用胰島素聯合低分子肝素（生產廠家：吉林華康藥業股份有限公司；國藥準字：H20010233；規格：0.5 ml∶5 000單位）進行治療，低分子肝素5 000單位/次，1次/10 h，2次/d，連續使用4 d以上，胰島素用法與用量和單獨組一致。

2.2.觀察指標 （1）采用酶聯免疫吸附法對C反應蛋白（CRP）、脂蛋白相關磷脂酶A2（LpLA2）、血清胱抑素（CysC）表達量進行檢測：抽取兩組患者治療前后清晨空腹靜脈血5 ml，以離心半徑5 cm、轉速3 000 r/min離心處理10 min，分離上層血清，-80 ℃保存，待用。采用酶聯免疫吸附法對CRP、LpLA2、CysC表達量進行檢測，試劑盒由江西艾博因生物科技有限公司提供，并嚴格按照說明書進行操作。

（2）免疫透射比濁法檢測總膽紅素（TBil）、總膽固醇（TC）水平：準備3個試管并分別標記為標準管、測定管及空白管，3個試管中均加入350 μl緩沖液，標準管中加入20 μl TBil、TC標準液，測定管中加入20 μl血清，空白管中加入20 μl蒸餾水，3個試管分別搖晃均勻，常溫環境靜置5～10 min后使用分光光度計進行比色，在340 nm波長處以空白管調零，記錄吸光度，對血清TBil、TC水平進行計算。

（3）放射免疫測定法檢測尿微量白蛋白（mAlb）水平：留取24 h隨機尿液，放射免疫測定法檢測尿mAlb水平，檢測過程嚴格按照試劑盒操作說明進行。

（4）使用流式細胞儀檢測空腹胰島素（FINS）、胰島β細胞功能指數（HOMA-β）、胰島素抵抗指數（HOMA-IR）水平：使用流式細胞儀（廠家：北京層浪生物科技有限公司；型號：LongCyte?）檢測FINS、HOMA-β、HOMA-IR水平，檢測過程嚴格按照流式細胞儀操作說明書進行。

（5）GSP、FBG、HbA1c水平檢測：使用全自動生化分析儀（廠家：上海帝博思生物科技有限公司；型號：PUZS-300）檢測GSP、FBG、HbA1c水平，由專業醫師進行操作，使用前對儀器進行常規檢測并消毒處理。

（6）對兩組患者妊娠期羊水過多、巨大兒、低血糖、早產等并發癥情況進行記錄。

（7）對兩組新生兒黃疸、低血糖、呼吸窘迫等現象出現情況進行觀察記錄并對比。

3.統計學處理

使用SPSS 21.0軟件。計數資料用%表示，組間對比行χ2檢驗，計量資料符合正態分布，用（）描述，組間對比行LSD-t檢驗，P＜0.05差異有統計學意義。

結果

1.治療前后兩組CRP、LpLA2、CysC水平對比（表1）

表1 治療前后兩組妊娠期糖尿病患者CRP、LpLA2、CysC水平對比（）

表1 治療前后兩組妊娠期糖尿病患者CRP、LpLA2、CysC水平對比（）

注：單獨組患者使用胰島素進行治療，聯合組患者使用胰島素聯合低分子肝素進行治療；CRP為C反應蛋白，LpLA2為脂蛋白相關磷脂酶A2，CysC為血清胱抑素

治療后1.03±0.26 0.73±0.18 6.221＜0.001組別單獨組聯合組t值P值例數43 43 CRP（mg/L）治療前15.36±0.75 15.23±0.64 0.865 0.390治療后8.49±0.38 5.46±0.16 48.190＜0.001 LpLA2（U/L）治療前125.64±14.38 125.21±18.74 0.119 0.905治療后112.63±9.54 96.25±4.17 10.320＜0.001 CysC（mg/L）治療前1.39±0.32 1.45±0.38 0.792 0.431

治療前，兩組CRP、LpLA2、CysC水平比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）；治療后，兩組CRP、LpLA2、CysC水平均顯著減少，且與單獨組比較，聯合組CRP、LpLA2、CysC水平較低，兩組比較差異均有統計學意義（均P＜0.05）。

2.治療前后兩組TBil、TC、mAlb水平對比（表2）

表2 治療前后兩組妊娠期糖尿病患者TBil、TC、mAlb水平對比（）

表2 治療前后兩組妊娠期糖尿病患者TBil、TC、mAlb水平對比（）

注：單獨組患者使用胰島素進行治療，聯合組患者使用胰島素聯合低分子肝素進行治療；TBil為總膽紅素，TC為總膽固醇，mAlb為尿微量白蛋白

治療后14.66±4.28 10.25±3.17 5.430＜0.001組別單獨組聯合組t值P值例數43 43 TBil（μmol/L）治療前7.64±2.18 7.89±2.36 0.510 0.611治療后9.68±2.94 11.76±3.87 2.806 0.006 TC（mmol/L）治療前5.97±1.56 5.86±1.47 0.337 0.737治療后3.65±1.12 2.64±0.83 4.751＜0.001 mAlb（mg/L）治療前19.85±5.42 19.56±5.12 0.255 0.799

治療前，兩組TBil、TC、mAlb水平比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）；治療后，兩組TBil水平均顯著升高、TC、mAlb水平均顯著減少；且與單獨組比較，聯合組患者血清TBil水平較高，TC、mAlb水平較低，兩組比較差異均有統計學意義（均P＜0.05）。

3.治療前后兩組胰島素抵抗情況對比（表3）

表3 治療前后兩組妊娠期糖尿病患者胰島素抵抗情況對比（）

表3 治療前后兩組妊娠期糖尿病患者胰島素抵抗情況對比（）

注：單獨組患者使用胰島素進行治療，聯合組患者使用胰島素聯合低分子肝素進行治療；FINS為空腹胰島素，HOMA-β為胰島β細胞功能指數，HOMA-IR為胰島素抵抗指數

治療后3.98±0.21 2.57±0.16 35.022＜0.001組別單獨組聯合組t值P值例數43 43 FINS（mU/L）治療前1.89±0.21 1.87±0.33 0.335 0.738治療后1.52±0.42 1.26±0.14 3.851＜0.001 HOMA-β治療前33.91±2.24 33.58±2.27 0.679 0.499治療后51.14±4.35 65.20±5.86 12.633＜0.001 HOMA-IR治療前4.30±0.43 4.29±0.38 0.114 0.909

治療前，兩組胰島素抵抗情況比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）；治療后，兩組FINS、HOMA-IR水平均顯著減少，HOMA-β水平均顯著上升，且與單獨組相比，聯合組FINS、HOMA-IR水平較低，HOMA-β水平較高，兩組比較差異均有統計學意義（均P＜0.05）。

4.治療前后兩組GSP、FBG、HbA1c水平對比（表4）

表4 治療前后兩組妊娠期糖尿病患者GSP、FBG、HbA1c水平對比（）

表4 治療前后兩組妊娠期糖尿病患者GSP、FBG、HbA1c水平對比（）

注：單獨組患者使用胰島素進行治療，聯合組患者使用胰島素聯合低分子肝素進行治療；GSP為糖化血清蛋白，FBG為空腹血糖，HbA1c為糖化血紅蛋白

治療后5.39±1.46 3.98±0.18 6.285＜0.001組別單獨組聯合組t值P值例數43 43 GSP（μmol/L）治療前284.56±12.23 285.13±12.62 0.213 0.832治療后252.86±12.25 191.69±10.14 25.224＜0.001 FBG（mmol/L）治療前9.49±3.01 9.14±2.98 0.542 0.589治療后5.36±1.56 3.21±1.06 7.475＜0.001 HbA1c（%）治療前8.35±3.01 8.26±2.54 0.150 0.881

治療前，兩組GSP、FBG、HbA1c水平對比，差異均無統計學意義（均P＞0.05）；治療后，兩組GSP、FBG、HbA1c水平均顯著降低，且與單獨組相比，聯合組患者GSP、FBG、HbA1c水平均降低，兩組比較差異均有統計學意義（均P＜0.05）。

5.兩組患者妊娠結局情況比較（表5）

表5 兩組妊娠期糖尿病患者妊娠并發癥發生情況比較

治療后，與單獨組比較，聯合組患者并發癥發生率較低，兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。

6.兩組新生兒情況對比（表6）

表6 兩組妊娠期糖尿病患者新生兒情況對比

與單獨組相比，治療后聯合組新生兒發生黃疸、低血糖、呼吸窘迫等情況均較少，兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。

討論

有學者在研究中表示，妊娠期糖尿病患者血清因子水平會發生一定的變化［6-7］。CRP是反映人體非特異性炎癥的重要指標。血糖升高可對肝臟產生作用，會促使CRP水平上升［8］。妊娠期糖尿病作為低度炎癥性疾病，因炎癥產生的自由基、活性氧及過氧化硝酸物等可致機體DNA大量損害，誘發血清LpLA2的高表達［9］。CysC可維持人體內硫氨基酸的平衡，血清CysC水平升高可促進炎性反應，加重妊娠期糖尿病微血管損害［10］。本研究結果顯示，治療后患者CRP、LpLA2、CysC水平下降，這說明使用胰島素聯合低分子肝素對妊娠期糖尿病患者進行治療可降低患者的炎癥因子水平和孕婦并發癥的概率。

妊娠期糖尿病會降低脂蛋白酶活性，從而導致患者血脂水平升高［11］。有學者在研究中表示，妊娠期糖尿病患者的血脂水平會對母嬰結局產生影響［12］。TBil有保護心血管的作用，可抑制動脈硬化的產生，妊娠期糖尿病會對腎功能造成一定的損傷，促使TBil濃度下降［13］。血清中TC水平為分娩后糖耐量異常的獨立危險因素之一，高水平TC會導致分娩后孕婦糖尿病發病率增高［14］。妊娠期糖尿病患者由于糖代謝失衡可能造成腎功能下降，而腎功能受損會導致腎小球基膜通透性增加時，mAlb會通過腎小球基膜進入尿液，尿mAlb水平持續性上升，與正常微量狀態形成明顯對比［15］。本研究結果顯示，治療后患者TBil水平上升，TC、mAlb水平下降，這說明使用胰島素聯合低分子肝素對妊娠期糖尿病患者進行治療可降低血脂水平，改善患者腎功能和母嬰結局情況。

胰島素具有良好的降糖效果且安全性較高，但妊娠期糖尿病患者會對胰島素產生抵抗，使治療效果下降［16］。有學者在研究中表示，孕婦出現胰島素抵抗會增加妊娠期糖尿病的危險程度。FINS、HOMA-β、HOMA-IR水平是評估胰島素抵抗的常用指標［17］。HOMA-β細胞功能失調所致糖代謝紊亂作為妊娠期糖尿病發生的主要誘因，提示胰島細胞因子水平變化與疾病進展存在密切關聯［18］。本研究中對FINS、HOMA-β、HOMA-IR水平進行檢測，結果顯示治療后患者FINS、HOMA-IR下降，HOMA-β水平上升，這說明使用胰島素聯合低分子肝素對妊娠期糖尿病患者進行治療可改善患者胰島素抵抗。

有學者在研究中表示，妊娠期糖尿病可增加患者早產概率，若血糖不能及時控制，可引發高血壓、酮癥酸中毒等癥狀，會給孕婦和新生兒造成嚴重影響［19］。GSP是由人血清中清蛋白在高血糖的情況下發生非酶促糖化反應而形成的一種產物，由于非酶促糖化反應具有不可逆性，因此，形成的GSP可在人血清中穩定存在［20］。FBG是肝臟合成的蛋白質，妊娠期糖尿病患者的高糖環境會影響血液循環，造成FBG水平升高，加重病情發展［21］。HbA1c是人體血液中紅細胞內的血紅蛋白與血糖結合的產物，能夠反映血糖控制水平，患者血糖越高，其水平就越高［22］。本研究中通過對妊娠期糖尿病患者使用胰島素與低分子肝素兩者聯合治療，患者GSP、FBG、HbA1c水平均出現明顯下降，這說明使用胰島素聯合低分子肝素對妊娠期糖尿病患者進行治療可有效降低患者的血糖水平，治療效果顯著。

有學者在研究中表示，妊娠期糖尿病會對患者和嬰兒造成不良影響［23］。新生兒出生時常會出現黃疸、低血糖、呼吸窘迫等癥狀。妊娠期糖尿病患者血糖濃度升高，胎兒體內葡萄糖會在短時間內增加，促使胰島分泌上升，導致新生兒低血糖的發生，還可能影響胎兒的肺部發育［24］。本研究中對妊娠期并發癥和新生兒不良情況進行記錄，結果顯示使用胰島素聯合低分子肝素對妊娠期糖尿病患者進行治療，對于患者并發癥現象有良好的改善情況，且新生兒發生黃疸、低血糖、呼吸窘迫等情況均較少，能夠更好地促進新生兒的生長發育，有較好的預后效果。

綜上所述，使用胰島素聯合低分子肝素對妊娠期糖尿病患者進行治療，可有效控制患者血糖和炎癥因子，降低GSP、FBG、HbA1c水平，改善患者胰島素抵抗和妊娠期結局和新生兒情況。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突