針刺治療干燥綜合征臨床療效的Meta分析*

馬玉草 呂 柳 王海隆

干燥綜合征(Sjogren’s syndrome,SS)是一種以外分泌腺功能障礙為主的自身免疫性疾病,主要表現為口、眼等黏膜表面干燥,并伴有乏力、關節疼痛等多系統受累的綜合征[1]。中國的發病率為0.33%～0.77%,以中老年女性多見[2]。現代醫學治療主要包括人工唾液、人工淚液等外用藥物以減輕外分泌腺癥狀,糖皮質激素和免疫抑制劑等藥物以減輕腺體外的皮膚、肺臟、心臟、腎臟、神經等表現,但療效欠佳,易發生不良反應,對于癥狀改善患者不甚滿意[3]。

干燥綜合征屬于中醫“燥痹”范疇,“燥痹”一名是由國醫大師路志正教授首次提出[4]。針刺作為中醫傳統的非藥物療法,是一種安全的治療手段。近年來,針刺治療干燥綜合征臨床報道較多,針刺通過減少淋巴細胞浸潤,調節體內多種免疫因子[5,6]等方式改善干燥綜合征癥狀。本研究對針刺治療干燥綜合征的隨機對照試驗(Randomized controlled trial,RCT)進行系統評價及Meta分析,通過分析針刺對干燥綜合征治療的有效性,以期為針刺治療干燥綜合征提供高級別循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 一般資料本系統評價按照PRISMA 2020報告規范[7],在PROSPERO網站進行注冊(注冊號:CRD42022314537)。

1.2 納入與排除標準納入標準:①研究類型為針刺治療干燥綜合征的RCT文獻。②研究對象:受試者的年齡、性別、病程、病例來源不限,診斷標準可參照:2002年干燥綜合征國際分類 (診斷) 標準[8]、2010年中華中醫藥學會的診斷 (分類) 標準[9]等。③干預措施:試驗組采用單純針刺療法,可以包括普通針刺、電針;對照組采用常規治療,可以包括常規西藥治療、常規中藥治療、假針刺。④結局指標為臨床總有效率、干燥綜合征患者報告指數(ESSPRI)、唾液流率、Schirmer試驗。排除標準:①針刺以外的其他類型的穴位刺激,如針刀、眼針、耳針、穴位按壓、穴位注射為治療手段的文獻。②干燥綜合征合并其他系統嚴重疾病者。③試驗數據缺失或分析不合理。④重復發表的文獻。

1.3 檢索策略計算機檢索CNKI、Wanfang、VIP、SinoMed、PubMed、EMbase、Cochrane Library、Web of science數據庫已發表的針刺治療干燥綜合征的RCT文獻。并于www.controlled-trials.com、www.clinicaltrials.gov、www.chictr.org.cn進行未發表文獻的補充檢索。檢索時限為各數據庫建庫至2022年3月1日。英文檢索詞包括“Sjogren’s Syndrome”“Sicca Syndrome”“Syndrome, Sjogren’s”“Syndrome, Sicca”“Acupuncture”“Acupuncture Therapy”“Acupuncture Treatment”“Needle”“Electroacupuncture”“Randomized Controlled Trial”“Randomized”,中文檢索詞包括“干燥綜合征”“針刺”“針”“電針”“隨機對照試驗”“隨機”“臨床觀察”采用主題詞與自由詞檢索相結合。

1.4 文獻篩選與資料提取由2名研究者獨立檢索,建立EndNote 20.0數據庫,對檢索到的文獻進行篩選、提取資料并交叉核對結果。如意見不統一,則通過討論或與第3名研究者裁定。篩選時首先閱讀標題及摘要,排除明顯不符合納入標準的文獻后,剩余文獻通過閱讀全文確定是否納入。提取以下資料:①基本信息:題目、第一作者、發表年份等;②研究對象特征:年齡、性別、病程;③干預方式:針刺類型、治療方法、辨證選穴、療程;④所關注的結局指標:臨床總有效率、ESSPRI、唾液流率、Schirmer試驗。

1.5 偏倚風險評價采用Cochrane系統評價手冊5.4版提供的偏倚風險評估工具對納入文獻進行偏倚風險評價,評價內容包括:①隨機序列的產生;②分配隱藏;③對參與者和實施者用盲法;④對結局評價者用盲法;⑤結局數據的完整性;⑥選擇性發表;⑦其他偏倚。根據評估標準,由2名研究者分別對以上7個評價條目做出評估并交叉核對結果。

1.6 統計學方法采用RevMan 5.4軟件對納入的研究進行Meta分析。若資料類型為二分類變量,則采用相對危險度(Relative risk,RR);若資料為連續性變量,則采用均數差(Mean difference,MD);可信區間(Confidence interval,CI)均設為95%,當P<0.05則認為差異有統計學意義。對納入的多個研究結果進行異質性檢驗,若納入研究具有同質性時 (I2≤50%), 采用固定效應模型;反之采用隨機效應模型, 并對可能導致異質性的因素進行亞組分析或敏感性分析,繪制漏斗圖以分析發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果檢索獲得文獻共計253篇;其中中文數據庫共196篇, 英文數據庫共54篇, 通過查閱www.controlled-trials.com網站獲得1篇,www.clinicaltrials.gov 網站獲得2篇,剔除重復文獻后得到142篇。閱讀標題、摘要與全文,最后納入10篇文獻,全部為中文文獻。文獻篩選流程見圖1。

圖1 針刺治療干燥綜合征的文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻基本情況納入10篇文獻[10-19]共計725例患者,其中試驗組364例,對照組361例。試驗組干預措施包括普通針刺7篇,電針3篇;對照組干預措施包括西藥8篇,安慰針刺1篇,中成藥1篇。納入文獻基本情況見表1。

表1 針刺治療干燥綜合征的納入文獻基本情況

2.3 偏倚風險評估結果對納入的10篇文獻進行偏倚風險評估。見圖2、圖3。

圖2 針刺治療干燥綜合征的納入研究風險偏倚總結圖

圖3 針刺治療干燥綜合征的納入研究風險偏倚分析圖

隨機序列的產生:其中3篇[13,18,19]采用隨機數字表法,1篇[16]采用電腦隨機數字法均判定為“低偏倚風險”;1篇[10]按就診順序編號隨機分組,判定為“高偏倚風險”;其余僅提及為隨機字樣,評定為“不清楚”。分配隱藏:有1篇[16]研究采用分配隱藏,判定為“低偏倚風險”,其余未提及判定為“不清楚”。盲法:其中1篇[16]對受試者和主要研究者實施盲法,判定為“低偏倚風險”,其余研究均未提及盲法,判定為“不清楚”。結局數據的完整性:其中2篇[15,16]存在脫落患者,判定為“低偏倚風險”,其余未報告脫落情況,判定為“不清楚”。選擇性發表:所有研究均未提及研究方案,因此無法判斷是否為選擇性報告研究結果,均判定為“不清楚”。其他偏倚:可定義為研究對象的一般資料基線是否具有可比性。其中2篇[11,17]未提及基線可比性,判定為“不清楚”,其余均提及基線可比,均判定為“低偏倚風險”。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 臨床總有效率10項研究均報道了臨床總有效率,研究間異質性檢驗(P=0.05,I2=46%),異質性檢驗I2<50%,故采用固定效應模型;結果顯示,試驗組臨床總有效率明顯高于對照組,差異有統計學意義[RR=1.54,95%CI(1.37,1.73),P<0.05]。見圖4。

圖4 針刺治療干燥綜合征臨床總有效率的Meta分析

根據不同的干預措施,對10項研究進行亞組分析,結果顯示,有7項研究為針刺治療干燥綜合征,臨床總有效率高于對照組,差異有統計學意義[RR=1.40,95%CI(1.22,1.61),P<0. 05];有3項研究為電針治療干燥綜合征,臨床總有效率優于對照組,差異有統計學意義[RR=1.94,95%CI(1.55,2.42),P<0.05]。見圖4。

2.4.2 ESSPRI2項研究[18,19]報道了干燥綜合征患者報道指數,研究間存在異質性(P=0.15,I2=52%),采用隨機效應模型,結果顯示,針刺治療前后ESSPRI評分差異無統計學意義[MD=-0.85,95%CI(-1.72,0.02),P=0.06],由于納入文獻少,樣本量偏小,故在改善ESSPRI方面尚不能認為針刺對比常規治療有更好的臨床優勢。見圖5。

圖5 針刺治療干燥綜合征ESSPRI的Meta分析

2.4.3 唾液流率5項研究[12,13,15,18,19]報道了唾液流率,研究間存在異質性(P<0.00001,I2=99%),采用隨機效應模型。結果顯示,在改善唾液流率方面,試驗組優于對照組,差異有統計學意義[MD=1.90,95%CI(0.83,2.98),P<0.05]。見圖6。

圖6 針刺治療干燥綜合征唾液流率的Meta分析

2.4.4 Schirmer試驗4篇研究[12,13,18,19]報告了Schirmer試驗,研究間異質性較大(P<0.00001,I2=90%),采用隨機效應模型,結果顯示,試驗組與對照組相比差異有統計學意義[MD=2.18,95%CI(0.97,3.39),P<0.05]。見圖7。

圖7 針刺治療干燥綜合征Schirmer試驗的Meta分析

2.5 發表偏倚檢驗為探究納入研究的發表偏倚情況,選取臨床總有效率為指標繪制倒漏斗圖。見圖8。如圖所見,漏斗圖兩側分布欠對稱,提示可能存在發表偏倚。

圖8 針刺治療干燥綜合征的納入研究發表偏倚漏斗圖

3 討論

干燥綜合征多表現為口干眼干等癥狀,還可引起不良情緒,出現焦慮抑郁等心理不適[20]。目前西醫治療以減輕癥狀、預防并發癥為主,多采用局部緩解癥狀及全身系統治療相結合的手段,但其不良作用較大,療效欠佳[21]。針刺作為非藥物療法,臨床應用范圍廣,適宜病證多,可有效預防和治療疾病[22]。

本研究納入10篇文獻,對針刺治療干燥綜合征的RCT文獻進行了Meta分析。結果顯示,相對常規治療,無論使用普通針刺或是電針,均可改善干燥綜合征患者的臨床總有效率,提高唾液流率、Schirmer試驗,在改善ESSRPI水平方面尚無結果證明比常規治療手段效果好。本研究不足在于缺少疾病活動指標,如干燥綜合征疾病活動指數(ESSDAI),不能提供針刺治療干燥綜合征在該指標的循證醫學證據。有學者建議在進行療效評價方面參考數字化模擬評分、干燥綜合征疾病活動指數、唾液腺超聲、醫院焦慮-抑郁等指標,使得研究更加全面、客觀[23]。

本研究納入的文獻存在以下不足:部分研究僅提及隨機字樣,僅1篇[16]提出隨機分配的隱藏。由于針刺治療的特殊性,導致盲法難以實施,但仍有1篇[16]研究設置了國際公認的安慰針對照組,對受試者和主要研究者實施盲法,使結果更可靠。有2篇[15,16]研究描述了脫落情況并說明原因,潛在的偏倚風險可能會對檢驗效能產生影響。由于試驗組的針刺手段、辨證取穴的不同、對照組常規藥物種類的不同,造成了部分指標間的異質性。

綜上不足,提示今后探討針刺治療干燥綜合征的療效研究要注意設計的科學性,設立全面的結局指標,使用國際公認的療效評價指標、癥狀改善指標、炎癥指標等,還要關注患者的焦慮抑郁狀況及受累系統的療效評價。本研究初步探討了針刺治療干燥綜合征的臨床療效,針刺可調節干燥綜合征患者唾液流率,改善患者臨床癥狀,提高生活質量。但本研究納入文獻的數量較少,結果可能存在一定的局限性,今后仍需要高質量、大樣本、多中心的隨機對照試驗進行驗證。