血管擴張劑在急性心力衰竭救治中的應用原則

段 芳,崔 煒

(河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院 心內一科,河北 石家莊 050000)

急性心力衰竭(acute heart failure,AHF)是指繼發(fā)于心臟功能異常而迅速發(fā)生或惡化的癥狀和體征,并伴有血漿利鈉肽水平升高。AHF臨床分型包括新發(fā)的AHF(左心衰或右心衰)和急性失代償心力衰竭(acute decompensated heart failure,ADHF)。AHF中70%為ADHF[1]。AHF治療原則包括減輕心臟前后負荷、改善心臟收縮與舒張功能、積極去除誘因及治療原發(fā)病因。血管擴張劑作為治療AHF的常用藥物之一[2],因其在臨床應用的可行性無充分證據(jù)加以論證,目前應用尚存爭議[3-4]。本文旨在對血管擴張劑(主要為靜脈使用)應用于AHF患者的病理生理學基礎、使用人群及血壓控制目標等進行重點介紹。

1 應用血管擴張劑的病理生理學基礎

血管擴張劑用于治療AHF的基本原理為不同部位的血管擴張會產生不同的生理效應[5-6]:冠狀動脈血管擴張、血流增加,起心肌保護作用;外周動脈擴張,外周血管阻力降低,左心室后負荷減輕,每搏輸出量增加、二尖瓣反流減少,心輸出量增加、左心室舒張末壓降低、心肌氧耗減少,全身灌注增加、肺淤血減輕;靜脈擴張,左心室前負荷降低,從而減輕左、右心室舒張末壓;肺循環(huán)血管擴張,右心室后負荷降低,從而減輕右心室舒張末壓,全身淤血減輕。血管擴張劑通過降低左、右心室充盈壓及全身血管阻力和收縮壓(systolic blood pressure,SBP),減輕前和(或)后負荷[7-8],從而減輕心臟負荷。所有可擴張動脈的藥物都能用于減輕左心室后負荷,其可分為單純動脈血管擴張劑和同時擴張動、靜脈血管擴張劑。小劑量有機硝酸鹽擴張靜脈,劑量增加時可擴張動脈,從而降低左室充盈壓和全身血管阻力;硝普鈉直接松弛血管平滑肌,同等程度降低動脈阻力和靜脈張力,在需迅速降低后負荷的情況下效果顯著;重組人利鈉肽有擴張動、靜脈和冠狀動脈血管作用。

2 應用血管擴張劑的推薦人群

SBP反映了血管張力和心肌收縮功能,急性SBP升高增加后負荷,引起心肌收縮和舒張功能障礙,導致AHF發(fā)生。在AHF初始處理中,降低前、后負荷很重要[7]。目前,眾多指南推薦,靜脈注射血管擴張劑是患有高血壓的AHF患者改善癥狀和減少淤血的初始療法。雖然低血壓與灌注不足不是同義詞,但低血壓常伴灌注不足,臨床以SBP<90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)為判斷休克的血壓值,并結合不同版本指南推薦,可以認為, 在血壓能保證外周循環(huán)灌注的前提下(即SBP>90 mmHg)靜脈使用血管擴張劑是安全的[9-18]。見表1。

3 AHF血壓控制目標及下限

《AHA治療高血壓在缺血性心臟病防治中的作用的科學聲明》[19]認為,冠心病患者若存在心室功能障礙,應考慮將血壓控制在120/80 mmHg以下;并建議心力衰竭患者目標血壓應為130/80 mmHg,若能耐受,可進一步降低血壓至120/80 mmHg?！吨袊哐獕褐改?010》建議[20]:合并心力衰竭或左心功能不全的高血壓患者,推薦降壓目標為<130/80 mmHg?！吨袊哐獕褐改?018年修訂版》[21]建議:合并AHF的高血壓患者若病情較輕,可在24～48小時內逐漸降壓;病情重伴急性肺水腫者在初始1小時內平均動脈壓降低幅度不超過治療前水平的25%,2～6小時內降至160/100～110 mmHg,24～48小時內使血壓逐漸降至正常。Stevenson[22]提到, 晚期心力衰竭的治療要維持SBP≥80 mmHg。Felker等[23]指出, 使用硝酸鹽時,最初可逐漸調整劑量以立即緩解癥狀為目標,但最好將平均動脈壓降低至少10 mmHg,且SBP>100 mmHg;如SBP 90～100 mmHg,則可能需減少硝酸鹽劑量;SBP<90 mmHg時需停用硝酸鹽;使用硝普鈉時,通過劑量滴定快速改善癥狀和(或)使SBP達到90～100 mmHg是典型的目標。《ESC急性和慢性心力衰竭診斷和治療指南2016》[7]建議:由動脈血壓快速和過度升高引起的AHF需積極降低血壓,在最初數(shù)小時內需將SBP降低25%以內,此后需謹慎,并推薦血管擴張劑與袢利尿劑聯(lián)合使用。Kitai等[24]進行了1項多中心前瞻性研究,分析1670例入院后6小時內使用靜脈血管擴張劑及隨后SBP變化(56.0%在最初6小時內接受靜脈血管擴張劑治療),結果發(fā)現(xiàn),SBP降低≤25%的患者與更高的利尿劑反應(每40 mg呋塞米當量利尿劑使用后到達醫(yī)院6 h的總尿量)和更低的全因死亡率相關。Grand等[25]發(fā)現(xiàn),血壓下降與短期和長期預后相關,SBP絕對值<100 mmHg與血壓下降40 mmHg對比,預后較差,而使用血管擴張劑重組松弛素后減弱了血壓下降與死亡率增加的關系。Harrison等[26]分析了11項血管擴張劑用于AHF患者的隨機臨床試驗,結果發(fā)現(xiàn),SBP降低≤25%是安全的?！禔CCF/AHA/HFSA心力衰竭管理指南2017》[27]建議:所有年齡段射血分數(shù)保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)患者應控制SBP<130 mmHg(Ⅰ類,證據(jù)級別B)。而Putot等[28]進行的1項針對HFpEF高齡患者回顧性、觀察性、單中心研究(納入81例平均年齡為89歲的HFpEF患者),觀察的主要結果是1年時全因死亡率,次要結果是1年時再住院率。該研究結果發(fā)現(xiàn),出院時平均SBP與長期預后(J曲線現(xiàn)象:極端SBP與死亡率增加的關系)僅輕微相關,嚴格的血壓控制(即平均SBP<130 mmHg)與預后改善無關;無論有無高血壓病史的患者,出院時接受降壓治療都與改善預后的趨勢相關,即再次入院的可能性較小、1年生存率較好,但需更多前瞻性研究來評估高齡HFpEF患者的目標血壓值。目前,心力衰竭治療指南及權威書籍中并未規(guī)定該類患者血壓控制的目標及下限。但根據(jù)以上指南及研究可推測,心力衰竭患者血壓上限應控制在120～130/80 mmHg以下,在緩解癥狀的同時,保證重要器官的灌注,即SBP≥80～85 mmHg。

4 常用的靜脈血管擴張劑

《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[14]、《ESC急性和慢性心力衰竭的診斷和治療2008》[29]推薦的靜脈內血管擴張劑見表2。

表2 急性心力衰竭常用血管擴張劑及其劑量

值得注意的是,重組人利鈉肽的維持劑量在不同書籍和指南中推薦不同,有推薦0.005～0.030 μg/(kg·min)[22],還有推薦0.010～0.030 μg/(kg·min)[23]。最新《ESC急性和慢性心力衰竭的診斷和治療2021》[15]指出,結合現(xiàn)有文獻,無法給出基于血管擴張劑治療與常規(guī)治療的方案推薦,其中提到的靜脈內血管擴張劑有硝酸鹽和硝普鈉,并未推薦或否定重組人腦利鈉肽,具體原因未知,且僅提到了硝酸鹽的使用方法:以初始推注給藥,然后持續(xù)輸注(也可作為重復推注給藥),重度高血壓伴急性肺水腫者可予以硝酸甘油1～2 mg推注。

需指出的是,優(yōu)選起效快、半衰期短的靜脈內血管擴張劑,如硝酸甘油、硝普鈉、重組人利鈉肽,停藥后短期內即可結束降壓效應,便于根據(jù)患者血壓變化迅速調整治療方案。

5 何時撤換靜脈血管擴張劑

一旦血液動力學及臨床狀況改善且穩(wěn)定,即可考慮將靜脈血管擴張劑轉換為口服藥物[22]。首選藥物為血管緊張素轉化酶抑制劑(angiotension converting enzyme inhibitors,ACEI)/血管緊張素受體Ⅱ拮抗劑(angiotensin receptor blockers, ARB)類。ACEI/ARB聯(lián)合大劑量硝酸鹽類也是很好的選擇;對于高血壓患者,也可選擇二氫吡啶類鈣拮抗劑。

需注意的是,靜脈血管擴張劑通常使動、靜脈均擴張,因此停用靜脈血管擴張劑而改為口服藥物時會出現(xiàn)靜脈容量下降,導致相對性容量負荷增加。因此,撤換時應加強利尿措施。撤換中可通過監(jiān)測頸靜脈怒張程度初步評估容量負荷,并監(jiān)測臥位和直立位血壓。

6 應用血管擴張劑能否獲益及循證實踐證據(jù)

硝酸酯和硝普鈉在《AHF診斷和治療指南2010》[11]中被列入Ⅰ類推薦,而在《中國AHF診斷及治療指南2014》[12]中被修訂為Ⅱa和Ⅱb類?！禔CCF/AHA心力衰竭管理指南2013》[10]將硝酸酯類、硝普鈉和腦鈉肽列入Ⅱb類(證據(jù)等級A)?！禘SC急性和慢性心力衰竭診斷和治療指南2016》[7]將靜脈使用血管擴張劑列入治療ADHF患者的Ⅱa類(證據(jù)等級B)。《ESC急性和慢性心力衰竭的診斷和治療2021》[15]將靜脈使用血管擴張劑列入治療AHF且SBP>110mmHg患者的Ⅱb類推薦(證據(jù)等級B),患有高血壓的AHF患者改善癥狀和減輕充血初始治療的Ⅱa類推薦?！禔HA/ACC/HFSA心力衰竭管理指南2022》[30]建議:紐約心臟病學會(New York Heart Association,NYHA)分級為Ⅲ～Ⅳ的射血分數(shù)減低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)患者在接受最佳藥物治療時,聯(lián)用肼屈嗪和硝酸異山梨酯以改善癥狀并降低發(fā)病率和死亡率,為1類推薦(證據(jù)等級A);對于因藥物不耐受或腎功能不全不能予一線藥物的當前或既往有癥狀HFrEF的患者,可考慮聯(lián)用肼屈嗪和硝酸異山梨酯以降低發(fā)病率和死亡率為2b類推薦(證據(jù)等級C)。

《2022 ESC科學聲明:2021年ESC心力衰竭指南中的急性心力衰竭》[16]基于PRONTO研究、靜脈注射大劑量硝酸甘油治療嚴重失代償性心力衰竭的研究、大劑量硝酸異山梨酯加低劑量速尿與大劑量硝酸異山梨酯加低劑量速尿治療嚴重肺水腫的隨機試驗指出,早期靜脈血管擴張劑治療急性肺水腫和高血壓患者可改善預后。Mebazaa等[31]對AHF全球標準治療調查(acute heart failure global surveyof standard treatment,ALARM-HF)進行分析,共包含來自9個國家的4953例患者, 通過傾向匹配證實:接受利尿劑+血管擴張劑治療的AHF患者死亡率較低(7.8% vs 11.0%,P=0.016)。根據(jù)初始SBP水平在治療中加用靜脈血管擴張劑的效果進行了進一步研究,結果發(fā)現(xiàn),入院時SBP較低(<100 mmHg)的患者中,靜脈使用血管擴張劑對生存率存在顯著的有益影響,而與SBP≥120 mmHg的患者相比,靜脈使用血管擴張劑對正?；虻蚐BP患者的矛盾有益作用可能與這些患者的死亡率更高有關,或靜脈使用血管擴張劑可預防利尿劑的不利影響,尤其是在入院時SBP較低的患者中。Chatterjee等[6]收集了43例急性心肌梗死并發(fā)嚴重泵衰竭且接受了4 h至27 d血管擴張劑治療的患者(硝普鈉40例、酚妥拉明3例),其中24例(56%)出院,隨訪12個月時,14例在出院后1～25個月(平均9.2個月)內死亡,其中10例(71%)為泵衰竭。最后10例隨訪15～32個月(平均24個月),24個月時累積生存率為28%。盡管急性心肌梗死并發(fā)嚴重泵衰竭的患者接受了血管擴張劑治療可改善短期預后,但長期生存預后仍欠佳,這可能是由于嚴重心臟損傷所致。Shiraishi等[32]分析了26212例AHF患者發(fā)現(xiàn),血管擴張劑使用效果取決于個體臨床表現(xiàn),入院時SBP較高且無心房顫動者從中獲益最大,SBP>180 mmHg者可觀察到良好效果。Gyory等[33]報道了1例使用超大劑量硝酸甘油治療終末期腎病患者出現(xiàn)急性心源性肺水腫, 41分鐘內共接受59 mg硝酸甘油(56 mg靜脈推注+3 mg靜脈滴注),成功穩(wěn)定和避免了氣管插管,促進了緊急血液透析的快速開始。Miró等[34]分析了16437例急診科AHF患者30 d全因死亡,結果發(fā)現(xiàn),到達急診科時淤血/低灌注AHF表型分類并不能確定靜脈注射硝酸甘油會降低死亡率的患者亞組,且靜脈注射硝酸甘油可能對只有輕度臨床淤血的患者有害。Patrick等[35]回顧性發(fā)現(xiàn),48例院前接受高劑量靜脈使用硝酸甘油(靜脈注射1 mg硝酸甘油,若SBP>160 mmHg則5 min再次給藥)治療的患者中,45例慢性心力衰竭合并急性肺水腫患者SBP和血氧飽和度有所改善。Kelly等[36]回顧了41例接受硝酸甘油治療的急性肺水腫患者,結果發(fā)現(xiàn),14例接受高劑量硝酸甘油(≥100 μg/min)在第1小時達到其目標血壓,較剩余27例接受低劑量硝酸甘油(<100 μg/min)治療效果快,且兩組安全性轉歸發(fā)生率相似,這提示較高的初始硝酸甘油劑量可能是減少達到目標血壓時間的有效方法。交感性急性肺水腫是高血壓性急性心力衰竭的嚴重形式,伴有快速進展的呼吸癥狀、交感神經(jīng)激增,以及缺氧引起的躁動。Mathew[37]和Stemple等[38]分別報道了25例和4例成功使用大劑量硝酸甘油治療交感性急性肺水腫的患者,所有患者癥狀均改善,且不需額外藥物治療或有創(chuàng)機械通氣。然而,Kozhuharov等[39]隨訪了來自瑞士、保加利亞、德國、巴西和西班牙的788例AHF住院患者,與常規(guī)治療相比,早期強化和持續(xù)血管舒張策略(舌下含服硝酸鹽、低劑量口服肼屈嗪48 h,以及快速滴定ACEI、ARB或沙庫巴曲纈沙坦)并未顯著改善全因死亡率和180 d AHF再住院的結果。

從不同版本指南對血管擴張劑推薦級別和證據(jù)等級的不同及變更可看出,血管擴張劑在ADHF中的應用尚缺乏充分有力的循證證據(jù)及試驗數(shù)據(jù)的支持[40],臨床醫(yī)生需結合患者實際情況選擇是否使用血管擴張劑。

7 小結

本文對靜脈血管擴張劑在AHF患者的病理生理學基礎、使用人群、血壓控制目標等進行總結。血管擴張劑用于治療AHF的基本原理是不同部位的血管擴張會產生不同的生理效應,從而減輕AHF癥狀,改善近期預后。在血壓能保證外周循環(huán)灌注的前提下(即SBP>90 mmHg)靜脈使用血管擴張劑是安全的,血壓控制目標的上限應在120～130/80 mmHg以下,下限為SBP≥80～85 mmHg?？墒褂玫乃幬锇ㄏ跛岣视汀⑾跗这c、重組人腦利鈉肽,臨床醫(yī)生需選擇合適的患者使用血管擴張劑,從而取得最大獲益。