鼻部結外NK/T細胞淋巴瘤的體積對預后具有重要影響

蔣冬暉，郭 碩，李 松，殷 敏

（南京醫科大學第一附屬醫院耳鼻咽喉科，南京 210029）

既往已有通過PET/CT描述淋巴瘤腫瘤負荷的研究[1]以及通過腫瘤重建描述體積相關預后的分析[2]。目前，NK/T細胞淋巴瘤存在臨床特征不典型、診斷難度較大、臨床分期不充分且無法有效指導治療、預后影響因素忽略體積帶來的腫瘤負荷等問題。本研究依托PET/CT重建腫瘤侵犯部位并獲得相關體積，著重驗證腫瘤體積對于患者預后的影響，以此輔助臨床醫生提升對鼻部NK/T細胞淋巴瘤的診療水平。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集南京醫科大學第一附屬醫院自2007年-2020年住院治療并確診的41例鼻部NK/T細胞淋巴瘤患者。患者均符合2016世界衛生組織結外NK/T細胞淋巴瘤診斷標準[3]，經免疫組織化學檢查報告確診。1）納入標準：經影像學檢查明確病變累及部位至少包括鼻腔、鼻竇、鼻咽中的一類；接受非蒽環類藥物化療。2）排除標準：合并其他惡性腫瘤病史；妊娠期或哺乳期婦女；放棄治療或未接受完整療程治療；接受療效未明的非一線治療，如新型藥物輔助化療、骨髓移植等。收集的臨床資料類別包括：入院記錄、手術記錄、出院記錄、免疫組織化學報告、常規病理報告、血常規、生化檢驗、CT圖文報告、MRI圖文報告、PET/CT圖文報告。以上數據的收集均經過南京醫科大學第一附屬醫院倫理委員會倫理審核后批準（倫理審核編號：2021-SR-401）。

1.2 檢查方法

腫瘤體積計算及重建CT掃描設備采用Somatom Definition 64層雙源CT（西門子，德國），技術參數：水平位連續層面，層厚1.00～5.00 mm，軟組織窗視野大于200 mm，并行冠狀位和矢狀位重建。MRI設備采用GE HD MRI（GE，美國）掃描儀，高分辨率序列為三維快速穩態自由進動梯度回波序列，層厚0.8 mm。PET/CT檢查采用Biograph 16HR PET/CT掃描儀（西門子，德國）進行，18F-FDG放化純度＞95%；檢查前均禁食≥6 h，控制注藥前空腹血糖≤7 mmol·L-1，予注射18F-FDG 3.70～5.55 MBq·kg-1，安靜休息1 h，排空膀胱后行PET/CT檢查。確定高攝取區域中的NK/T細胞淋巴瘤侵犯的部位，從而明確相關病灶在患者全身的分布情況。通過將dicom格式的影像學文件導入ITKSNAP（賓夕法尼亞大學圖像計算與科學實驗室），結合全身PET/CT確認的全身病灶分布，讀取全身病灶的CT值。通過ITK-SNAP重建出鼻部及全身部位的解剖結構，生成在三維平面上腫瘤立體影像的旋轉模型，并自動計算腫瘤體積及鼻部腫瘤體積在總體積中所占比例。

1.3 觀察指標

通過患者住院信息留存的聯系方式進行電話溝通，并在與患者或患者家屬充分溝通獲得同意的情況下，獲取患者當前生存信息和病情發展情況，預約患者至南京醫科大學第一附屬醫院耳鼻咽喉科門診復診，從而獲得患者相關信息。隨訪截止時間為2023年2月15日，設定總生存時間（overall survival，OS）為患者發病伊始至末次隨訪結束或死亡的時間；設定無進展生存時間（progress free survival，PFS）為患者從接受治療開始，至疾病進展或者死亡之間的時間。疾病進展被定義為新病灶的出現或既往病灶的進展，由影像學檢查及隨訪評估完成。

記錄患者一般資料，腫瘤體積以及預后情況，判斷腫瘤體積對于患者預后的影響。

1.4 統計學方法

所有的定量分析均采用SPSS 26.0統計軟件進行分析，計量資料先進行正態檢驗，符合正態分布用以均數表示，組間比較使用t檢驗；不符合正態分布則用中位數表示。統計學計算中應用方法包括ROC曲線、約登指數法、卡方檢驗、Fisher精確檢驗、COX單因素和多因素回歸分析，以P＜0.05為差異有統計學意義。統計學圖片由GraphPad Prism 9繪制。

2 結果

2.1 患者一般資料的統計

41例患者中男性32例，女性9例；年齡60歲35例，60歲6例；鼻腔鼻竇鼻咽以外部位受累23例，鼻腔鼻竇鼻咽以外部位無受累18例；有B Symptoms 14例，無B Symptoms 27例；病灶縱膈兩側分布8例，病灶縱膈無兩側分布33例；淋巴結外受累部位＞2個9例，淋巴結外受累部位0～2個32例；頭頸部以外受侵犯5例，頭頸部受侵犯36例；接受放療26例，拒接放療15例；Ann Arbor分期（I/Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ）18/9/1/13例，Lugano分期（I/Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ）18/13/1/9例，CA分期（I/Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ）18/4/13/6例。

2.2 腫瘤體積的計算及重建

建模示例如圖1所示。41例患者全身腫瘤體積的平均值為22 358.9 mm3，鼻部腫瘤體積的平均值為15 010.8 mm3。為獲得截斷值以區分大體積病患組和小體積病患組，繪制關于衡量疾病進展這一事件發生情況的腫瘤體積ROC曲線，從而確定劃分腫瘤體積的體積值。經約登指數法計算得截斷值為17 618.3 mm3（圖2），其中腫瘤體積≤17 618.3 mm3的患者有21例，劃分為小體積組患者；腫瘤體積＞17 618.3 mm3的患者有20例，劃分為大體積組患者。繪制關于疾病進展發生情況的鼻部腫瘤占總腫瘤體積比值（nasal tumor volume/total tumor volume，以下簡稱N/T）相關ROC曲線同法進行截斷值計算，計算得截斷值為0.825（圖3），其中N/T≤0.825的患者有20例，N/T＞0.825的患者有21例。

圖1 經CT重建繪制鼻腔分布的腫瘤體積重建模型1例（受累部位：右側鼻腔）

圖3 關于PFS的N/T相關ROC曲線

2.3 患者的生存情況分析

所有患者的3年總生存率為87.8%，3年無進展生存率為58.5%。通過將該41例患者臨床特征納入COX單因素分析，篩選出有統計學意義的變量因素，進行多因素回歸分析。結果顯示：發病年齡≥60歲、出現鼻塞癥狀、鼻部以外腫瘤侵犯、腫瘤體積17 618.3 mm3、N/T0.825、腫瘤在淋巴結外侵犯＞2個獨立器官、頭頸外淋巴結受累、病灶在橫膈兩側分布，單因素COX分析提示這些因素影響下患者的PFS存在顯著差異（P＜0.05）（見表1）。發病年齡≥60歲、鼻部以外腫瘤侵犯、腫瘤體積17 618.3 mm3、腫瘤在淋巴結外侵犯＞2個獨立器官、頭頸外淋巴結受累、病灶在橫膈兩側分布，單因素COX分析提示這些因素影響下患者的OS存在顯著差異（P＜0.05）（見表2）。進一步將P＜0.3的變量值納入COX多因素回歸分析，結果顯示：發病年齡≥60歲、腫瘤體積17 618.3 mm3、腫瘤在淋巴結外侵犯＞2個獨立器官為影響患者PFS的獨立因素（見表3）。發病年齡≥60歲、腫瘤在淋巴結外侵犯＞2個獨立器官為影響患者OS的獨立因素（見表4）。小體積組患者與大體積組患者3年PFS和3年OS對比見圖4、圖5。

表1 患者臨床特征的單因素分析

表2 關于PFS的COX多因素回歸分析結果

表3 關于OS的COX多因素回歸分析結果

圖4 全身腫瘤體積相關的患者PFS曲線

圖5 全身腫瘤體積相關的患者OS曲線

3 討論

鼻部結外NK/T細胞淋巴瘤是一種罕見的侵襲性非霍奇金淋巴瘤，與EB病毒感染密切相關[4]，既往已有研究進行了關于PET/CT下對淋巴瘤腫瘤負荷的預測和相關預后的討論[5-6]。考慮既往分期方法主要側重于從腫瘤在全身侵犯范圍的角度進行評估，導致對腫瘤體積產生的負荷關注度不足，因此對41例患者進行了依托PET/CT的體積重建及評估，并將腫瘤體積作為變量，檢驗了其對生存預后的影響。由于在目前非蒽環類藥物和新型診療手段的應用下，本組鼻部NK/T細胞淋巴瘤的患者預后和生存率較高，導致在OS的層面上患者的預后差異性較小，而PFS相比之下能更直觀地反映患者預后。與OS相比，PFS增加了發生病情進展這一節點，而發生病情進展早于死亡，所以常常短于OS，所需隨訪時間更短。PFS還存在能反映腫瘤的生長、不易受后續治療影響的優勢，能反映臨床獲益。本研究回顧性調查時間跨度大、患者隨訪難度大、后續影像學檢查依從性差，且衡量NK/T細胞淋巴瘤的治愈標準尚存在一定爭議，因此未采用無病生存期、客觀緩解率、完全應答率等衡量指標。

本研究通過腫瘤體積截斷值將患者分為大體積組和小體積組，結果顯示腫瘤體積、發病年齡、結外浸潤部位是影響預后的危險因素，提示腫瘤體積能直觀地反映疾病對人體造成的健康負荷。在此基礎上可以考慮進一步將腫瘤體積計入鼻部NK/T細胞淋巴瘤的分期或預后評分中，從而輔助完善對NK/T細胞淋巴瘤的評估。另一方面，腫瘤體積可以進一步劃分患者的腫瘤負荷，使針對小腫瘤體積患者的降級治療成為可能，從而避免過量的非蒽環類藥物化療或放療對患者造成不必要的身體損傷。在此基礎上，可以進一步展開影像組學、化療藥物劑量、放射治療劑量的診療方案相關前瞻性研究討論。