自身免疫性心肌炎的研究進展

李彥軍,韓宜儒,肖冰帥,高 歌,田晉楊,楊向鑫,王宇星,張年萍

(1.山西大同大學醫(yī)學院免疫學研究所,山西 大同 037009;2.山東大學基礎醫(yī)學院醫(yī)學遺傳學系,山東 濟南 250012)

心肌炎是由感染性或非感染性病因引起的心肌局限性或彌散性的炎性反應［1-2］。近年來心肌炎發(fā)病率呈直線上升趨勢,在我國每10萬人口中約有10～22人患病,每年的新發(fā)病人數(shù)約為180萬例,令人嘆為觀止。在青少年和兒童中,心肌炎的發(fā)病人數(shù)更是與日俱增,其在心臟疾病病例中占比高達12%,被認為是青年人心臟性猝死的首要原因［3］。病毒是心肌炎最常見的病原體［4］,尤其是腸道病毒屬的柯薩奇病毒［5-6］,且病毒性心肌炎在男性青少年和成年患者中占據(jù)主導地位［7］,這表明病毒相關性心臟病可能與性別以及年齡有關［8］。心肌炎根據(jù)病因可以分為病毒性心肌炎、細菌性心肌炎、寄生蟲性心肌炎、孤立性心肌炎以及免疫反應性心肌炎五大類［9］。由于目前研究病毒性心肌炎研究較多,而自身免疫反應也是造成心肌損傷的重要發(fā)病機制,但目前對該機制的特征及其病理生理原因認識較為局限。本文對自身免疫性心肌炎的研究現(xiàn)狀進行綜述。

1 心肌炎發(fā)病機制

Th17主要分泌白細胞介素(IL)-17,研究認為Th17與一些自身免疫疾病密切相關［10］,因此探索Th17細胞分泌的效應因子有助于認識自身免疫性心肌炎發(fā)病機制。IL-17是一種重要的促炎因子,與多種自身免疫疾病有著密不可分的關系,發(fā)揮著防御及調控作用［11］。研究發(fā)現(xiàn)Th17與一些自身免疫疾病和機體抗胞外菌感染有著密切的關聯(lián),并且發(fā)現(xiàn)Th17細胞的分化主要依賴特定的細胞因子作用,Th17可以分泌IL-17A/F和IL-22、IL-2等,有利于自身免疫性疾病生物學治療靶點的發(fā)現(xiàn)［12］。還有團隊發(fā)現(xiàn)Th17可以被IL-23所誘導產生,參與肺支原體的清除并介導免疫應答［13］。研究中還指出清肺通絡方、阿奇霉素［14］、穿心蓮內酯磺化物(ADS)以及連花清瘟顆粒可以減緩炎性反應［15］,其機制是通過調節(jié)IL-17、IL-6、TGF-β1和RORγt上游啟動因子,同時調節(jié)NF-κB p65下游活化因子來實現(xiàn)。與上述學者有相似之處的是徐辰等［16］研究人員發(fā)現(xiàn)炙甘草湯可以降低Th1和Th17細胞比例,從而抑制與心肌有關的細胞因子分泌來減少炎性反應細胞的浸潤。還有學者利用不同階段的實驗性自身免疫性心肌炎小鼠(EAM)分析心臟免疫細胞的差異,得出巨噬細胞簇2和Th17的激活對心肌炎有促進作用。研究發(fā)現(xiàn)Hif1a抑制劑可減輕EAM模型的炎性反應細胞浸潤,為臨床的治療提供了潛在的靶點［17］。以上均說明Th17細胞與心肌炎性反應有著密不可分的關聯(lián),所以未來的研究可以從Th17著手。

IL-1家族在炎性反應及自身免疫性疾病中發(fā)揮著重要的調節(jié)作用,其中包括IL-1和IL-37等。IL-1主要由活化的單核巨噬細胞產生,受體IL-1R幾乎存在于所有有核細胞表面,吸引中性粒細胞,引起炎性因子釋放。IL-1在免疫調節(jié)中協(xié)同刺激APC和T細胞激活成為形成炎性的主要因子。國外學者構建了兩種心肌炎小鼠模型,柯薩奇病毒B3感染和心肌肌球蛋白免疫兩種形式的心肌炎都發(fā)生在相同的遺傳易感菌株中。小鼠患心肌炎后IL-1或TNF增加,使用IL-1拮抗劑可以阻礙小鼠心肌炎的發(fā)生。以上這些都有利于探索人類心肌炎或擴張型心肌病相關的一系列問題［18］。IL-1家族中的IL-37是另一個不可忽視的細胞因子,其不僅可以調節(jié)先天性免疫和獲得性免疫,還可以調節(jié)免疫衰老等相關進程,在自身免疫性疾病、炎性疾病和癌癥等病癥中具有廣泛的保護作用。孫琳［19］得出IL-37可以通過p38 MAPK信號通路來緩解病毒性心肌細胞的凋亡,減輕炎性反應的浸潤［19］。

此外,炎性反應因子IL-19也與自身免疫性心肌炎有關。常賀等［20］通過探討IL-19在EAM急慢性期各時間節(jié)點的表達特征,發(fā)現(xiàn)IL-19參與EAM的發(fā)病進程,同時IL-19在EAM急性期炎性反應的過程中發(fā)揮重要作用。心肌炎性反應可以促使心肌細胞中β2-AR的表達,從而使NLRP3激活并上調Caspase-1表達,導致IL-18激活,增加細胞趨化因子(MCP-1)和黏附分子(ICAM-1)的分泌,促使心肌炎發(fā)生［21］。有研究證實ETBR的過表達能夠調控ICAM-1等與自身免疫性心肌炎有關的T淋巴細胞歸巢相關分子,揭示了在自身免疫性心肌炎中的一個重要機制,ETBR的過表達可以減緩自身免疫性心肌炎的癥狀［22］。還有學者認為RIP1/RIP3/MLK可以介導壞死性凋亡途徑,進一步將Nec1開發(fā)為炎性心肌炎的潛在治療靶點［23］。

除上述重要的炎性反應因子以外,還有其他有關的機制通路為研究者們所探討。丙酮酸乙酯(EP)具有抗炎和免疫調節(jié)特點,研究者通過實驗利用EP治療EAM,發(fā)現(xiàn)EP治療減少了免疫細胞向心臟的浸潤。觀察到肌球蛋白-α再刺激免疫細胞,產生的IL-17和IFN-γ減少,為自身免疫性心肌炎的治療提供了有利的方向［24］。有學者研究發(fā)現(xiàn)凝血酶原(Fgl2)基因高表達會惡化EAM心功能,同時提高EAM心肌細胞相關炎性反應因子水平,使免疫應答反應向免疫損傷進行［25］。

2 心肌炎診斷方法

目前有關心肌炎的診斷方法主要是心內膜心肌活檢(EMB)和心臟核磁共振(CRM),除此之外,還有新型方法例如侵入性心內膜心肌活檢等［26］。EMB是檢測心肌炎發(fā)病情況及診斷心肌炎的主要方法,CRM可診斷癥狀較輕且易于治療的患者。EMB主要利用心肌組織炎性反應浸潤度進行識別,利用分子生物學和免疫組化研究得出最有可能的病因,同時進行組織學亞型分類［27］。EMB作為一種及其重要檢測自身免疫性心肌炎的方法,可將不同的患者按照病情進行分類,分階段檢測出患者病情。EMB主要在兒童心肌疾病的診斷中應用較廣泛,診斷較為安全,并發(fā)癥較少［28-29］。雖然EMB診斷具有極高準確性,但是限制其最大的因素是采樣有誤導致的假陰性結果。新型免疫性心肌炎標志物聯(lián)合檢測系統(tǒng)主要包括流式微球檢測單元、捕獲微球單元、計算存儲單元等部分,其獨特之處是將流式細胞術與微球相結合從而檢測出IL-6、TNF-α、MCP-1等指標,實時監(jiān)測心肌炎患者各個階段的病情狀況［30］。

CMR具有無輻射、成像清晰的主要特點,是一種無創(chuàng)性診斷心肌病變的方法,對心肌炎的評估提供了高分辨率圖像和極大的視野,在心肌炎的管理和診斷方面發(fā)揮著極大的作用,如今已經發(fā)展成為評估急性心肌炎無創(chuàng)性成像的首選［31-32］。CMR能在一次檢查中綜合地評估出心臟的形態(tài)結構、收縮及舒張功能、心肌活性、組織表征等［33］。最近Chamsi-Pasha等［30］在不同患者人群中,利用CMR評估心臟舒張功能,通過實驗測出左心室舒張功能指數(shù)、心肌標記、傳輸/PV流速及心肌應變成像等進行研究。通過一系列對左心房功能和T1的映射研究揭示了CMR可以為射血分數(shù)保留的心衰(HFpEF)的診斷提供一定的參考價值。CMR診斷的準確性與癥狀持續(xù)時間和組織病理特征相關。CMR在表現(xiàn)為急性心力衰竭伴隨著心臟傳導阻滯、休克或癥狀性室性心動過速(VT)的心肌炎患者,或是血流動力學不穩(wěn)定時,CMR方法就不再處于優(yōu)勢地位,此時建議采用EMB的方法來進行診斷。

在臨床實踐中,心肌炎的診斷仍然是一個極具困難的問題,雖然EMB是診斷心肌炎的首選,但由于其具有入侵性使得在操作上有一定的風險,所以并不是萬全之策［34］。CMR盡管是非入侵性的,但也有改善的空間,在實際的運用中還與期望值有差距。在未來仍需探索新的方法,探索更好的CMR采集協(xié)議,來區(qū)分心肌炎水腫、炎性反應及纖維化階段并進行臨床指導管理。

3 自身免疫性心肌炎治療的現(xiàn)狀

3.1中醫(yī)治療現(xiàn)狀:隨著近年來自身免疫性心肌炎發(fā)病率不斷上升,中醫(yī)研究者發(fā)現(xiàn)炙甘草湯、丹參酮、八仙花多糖、三七總皂等中藥材在該病癥的治療上有較為明顯的效果。

炙甘草湯可顯著抑制脾臟Th1細胞和Th7細胞活化及心肌相關細胞因子的分泌,通過減少炎性反應細胞浸潤降低體內的免疫反應,達到治療自身免疫性心肌炎的效果［16］。丹參酮ⅡA可通過降低TNF-α、IL-6等炎性因子的水平,抑制心肌細胞凋亡及JAK/STAT信號通路保護心肌組織,調節(jié)自身免疫性心肌炎［35］。除此之外,八仙花多糖通過改善心肌組織病變和炎性浸潤程度來治療自身免疫性心肌炎。三七總皂苷可以通過調節(jié)Bcl-2/Bax/Caspase-3信號通路中凋亡相關蛋白的表達,減輕心肌炎性反應病理變化,抑制細胞凋亡治療自身免疫性心肌炎［36］。

3.2西醫(yī)治療現(xiàn)狀:一氧化氮合酶抑制劑、瑞舒伐他汀、免疫蛋白體抑制劑、硫氧還蛋白(TRX-1)、雷帕霉素、兒茶酸、奧美沙坦、促紅細胞生成素(EPO)減少IL-17及MDSCs的產生的藥物等,均對自身免疫性心肌炎的治療有顯著效果。

瑞舒伐他汀能夠抑制EAM炎性反應細胞因子TNF-α和IL-6的表達,從而抑制EAM心肌細胞肥大和心肌間質膠原沉積而治療自身免疫性心肌炎［37］。一氧化氮合酶抑制劑可抑制iNOS活性,減少NO產生(NO會促進心肌細胞凋亡和自身免疫性心肌炎進程),降低對心肌的損傷程度,進而治療自身免疫性心肌炎［38］。國外學者Bockstahler等［39］研究指出免疫蛋白酶體抑制劑可以減輕與自身免疫相關的心肌細胞纖維化病理特征,主要的機制是降低促炎和趨化細胞因子的表達,進而對自身免疫性心肌炎起到一定的治療效果。此外,TRX-1能通過抑制趨化因子表達和白細胞趨化反應而緩解自身免疫性心肌炎;雷帕霉素與兒茶酸可改善心肌炎細胞浸潤及心肌纖維化［40］,奧美沙坦可抑制炎性反應及細胞毒性心肌損傷,EPO通過改善心肌炎癥和心肌細胞凋亡調節(jié)自身免疫性心肌炎［41］。還有研究表明清除MDSCs后可以緩解自身免疫性心肌炎的炎性反應和心功能損傷,從而緩解自身免疫性心肌炎,對心臟起到了保護的作用［42］。

4 展望

在醫(yī)學界乃至整個國際形勢下,自身免疫性心肌炎的發(fā)病率還呈現(xiàn)上升趨勢,其危害力不容小覷。心肌炎出現(xiàn)的原因也隨之呈現(xiàn)多樣化,臨床上想要治療這些病癥就需要了解其本質,所以研究心肌炎發(fā)病機制就顯得尤為重要。盡管過去的數(shù)年里與心肌炎有關研究取得了極大的進展,但是其后遺癥及預后仍是需要重視的地方。此外,除了心肌炎的發(fā)病之外,幾種病因合并成為一個共同的致病因素使研究趨于復雜化和階段化。在相關研究之外,一些高端的檢測診斷儀器也是必不可少的,包含有關疾病的管理指南的先進診斷工具都是必不可少的。對一個病癥的診治并不是單一的,心肌炎的診斷將病理學、免疫學以及臨床的具體表征相融合,這也說明臨床醫(yī)生、病理學家和免疫學家之間的合作是必不可少的。

不可否認的是,國內外目前對自身免疫性心肌炎病癥的認識還存在著一定的差距。從前面談及各研究者相關的研究中,可以得出想要深入的研究有關心肌炎新的治療靶點就需要建立恰當?shù)纳锬Ｐ?進行實驗探究,并利用合適的檢測技術如CMR,EMB等,根據(jù)生物檢測指標例如心臟射血分數(shù)、心臟質量指數(shù)、流式細胞術檢測或者HE染色等證實假設,得出結論。許多問題亟待解決,例如對患有慢性炎性心肌病和持續(xù)低度炎性反應的患者目前的成像方法的價值較低,對于病毒檢測的方法仍需不斷地改進,因為對心臟樣本中病毒基因組檢測的準確性較低。在涉及有關心肌炎的特定免疫細胞亞型(如Th-37、Th-17細胞以及促炎和抗炎單核細胞和巨噬細胞亞群)可以進行更加深入的研究。對監(jiān)測標志物的研究也有著十分廣泛的提升空間。