7種腫瘤自身抗體聯合檢測在肺結節中的診斷價值

顏晶晶,林國勇,吳 順

(莆田市第一醫院呼吸與危重癥醫學科,福建 莆田 351100)

目前肺結節患病率居高不下,近10%患者最終確診為肺癌,故早期診斷至關重要［1］。目前隨著多排計算機斷層掃描(MDCT)的引入,檢測到的肺結節數量,尤其是那些體積較小的肺結節的數量急劇增加［2-3］。在檢測到肺結節后,臨床醫生的主要目標是識別出足夠可疑的結節,以便盡早進行進一步檢查,但應避免不必要的診斷或治療程序［4-5］。在臨床中我們發現腫瘤自身抗體相比于目前其他實驗室、影像學檢查在肺癌患者診斷中具有更高的敏感度及特異度。血清中的肺癌自身抗體半衰期較長,穩定性好。除了單個自身抗體的檢測,具有高度敏感度和特異度的自身抗體譜將有助于提高肺癌的診斷率［6-7］。本研究探討7種腫瘤自身抗體(P53、PGP9.5、SOX2、GAGE7、GBU4-5、MAGEA1及CAGE)聯合檢測在肺結節中的診斷價值。

1 資料與方法

1.1一般資料:選取2021年8月～2022年7月在莆田市第一醫院因咳嗽、胸悶、咯血等癥狀或因體格檢查行多排螺旋CT檢查提示肺結節,同時對肺內病灶行肺葉切除術+縱隔淋巴結清掃術切除行組織病理確診的患者80例為研究對象,在手術前抽取患者血清檢測7種腫瘤自身抗體(P53、PGP9.5、SOX2、GAGE7、GBU4-5、MAGEA1及CAGE) 表達,同時根據病理結果將患者分為良性肺結節組與惡性肺結節組。良性結節組28例,男16例,女12例;年齡(61.25±2.56)歲;結節位于左肺17例,右肺11例;結節數量(1.26±0.56)個;結節直徑(10.25±5.23)mm。惡性結節組52例,男32例,女20例;年齡(62.36±5.88)歲;結節位于左肺24例,右肺28例;結節數量(3.86±0.86)個;結節直徑(21.25±5.08)mm。本研究經過本院醫學倫理委員會審批同意。

1.2納入及排除標準:納入標準:①此前未行化療、放療或其他抗腫瘤治療者;②肝功能轉氨酶≤2倍正常上限者;③腎臟內生肌酐清除率≥60 ml/min者。排除標準:①合并2個或以上肺結節患者;②其他惡性腫瘤肺轉移者;③合并自身免疫疾病的患者(系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎、自身免疫性甲狀腺疾病、1型糖尿病等);④肺功能差及合并其他嚴重心臟疾病,不能耐受手術者［4］。

1.3研究方法:手術前抽取患者血清送康圣環球集團北京海斯特醫學檢驗所檢測血清7種腫瘤自身抗體(P53、PGP9.5、SOX2、GAGE7、GBU4-5、MAGEA1及CAGE)表達水平,7種腫瘤相關抗體中只要任意一個大于臨界值,即認定該患者腫瘤相關抗體組合為陽性。

1.4觀察指標:①7種腫瘤自身抗體表達水平比較;②7種腫瘤自身抗體在肺結節組織中的陽性率;③7種腫瘤自身抗體在肺結節患者診斷中的敏感度、特異度、陽性預測值、陰性預測值、診斷符合率。

1.5統計學方法:采用SPSS22.0 軟件進行t及χ2檢驗。

2 結果

2.17種腫瘤自身抗體表達水平比較:惡性肺結節組5種腫瘤自身抗體(P53、SOX2、GAGE7、GBU4-5及CAGE) 表達顯著高于良性肺結節組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 7種腫瘤自身抗體(P53、PGP9.5、SOX2、GAGE7、GBU4-5、MAGEA1及CAGE) 表達水平比較

2.27種腫瘤自身抗體在肺結節組織中的陽性率:在良、惡性肺結節中7種腫瘤自身抗體陽性率與4項腫瘤標志物(CEA、CYFRA21-1、NSE、SCCA4)陽性率進行比較,7種腫瘤自身抗體聯合檢測陽性率顯著高于4項腫瘤標志物,差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 7種腫瘤自身抗體與4項腫瘤標志物在肺結節中陽性率比較(n)

2.37種腫瘤自身抗體在肺結節診斷中的敏感度、特異度、陽性預測值、陰性預測值、診斷符合率:7種腫瘤自身抗體聯合檢測在肺結節患者診斷的敏感度為50.33%,特異度為 97.55%,陽性預測值91.24%,陰性預測值56.23%,診斷符合率51.26%,均明顯高于4項腫瘤標志物聯合檢測(26.59%、67.89%、61.26%、41.26%、30.21%),差異均有統計學意義(P<0.05)。

3 討論

由于早期肺癌缺乏臨床癥狀,超過75%的患者在診斷時有局部或遠處轉移,導致患者 5 年總生存率低 (約16%)。X射線和計算機斷層掃描(CT)檢查可以降低晚期肺癌患者的發病率,然而,CT掃描的假陽性率很高,目前已經報道了用于診斷肺癌的非侵入性血液生物標志物,包括循環腫瘤細胞、循環腫瘤DNA、循環microRNA和腫瘤相關自身抗體。腫瘤自身抗體可用于肺癌的早期檢測,聯合腫瘤自身抗體可提供比單獨考慮的單個生物標志物更準確的結果。P53是一種腫瘤抑制蛋白,P53通過促進細胞凋亡和DNA修復來嚴格調節細胞生長,當P53發生突變時會導致異常的細胞增殖和腫瘤進展,已在幾種癌癥組織中觀察到P53突變體相關聚集,并已被證明可促進腫瘤生長,最近的研究表明P53突變體聚集,功能喪失和腫瘤生長之間存在相關性,并且在活檢、患者組織和體內研究中已觀察到 P53 聚集,超過百分之五十的癌癥具有P53突變因此需要治療策略來治療P53突變聚集相關癌癥［8］。值得注意的是,P53在NSCLC晚期的陽性率高于具有統計學意義的早期疾病,這表明P53在肺癌晚期可能更敏感［9］。PGP9.5基因僅在原發性頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)中頻繁甲基化,這表明它可能是一種腫瘤抑制基因,PGP9.5在一部分人類癌癥中過度表達可能是由于內在致癌特性或轉化的結果。相關研究在較大的原發性腫瘤中測試并發現了高頻率的啟動子甲基化,包括食管鱗狀細胞癌、胃癌、肺癌、前列腺癌和肝細胞癌等,研究數據支持PGP9.5是一種腫瘤抑制基因,并在多種類型的人類癌癥中,它被啟動子甲基化或基因缺失滅活［10］。轉錄因子SOX2對胚胎發育至關重要,在維持胚胎細胞和各種成體干細胞群的干性方面起著至關重要的作用,并且SOX2表達失調與多種癌癥類型有關,并且已經表明SOX2對癌細胞性狀產生積極影響,如增殖,遷移,侵襲和轉移的能力,SOX2介導對已建立的癌癥療法的耐藥性,并在癌癥干細胞中表達。GAGE1、GBU9-5、MAGEA47和CAGE在肺癌患者中具有高特異性和低敏感性,這些自身抗體在肺鱗狀細胞癌患者中都具有更好的診斷價值。

Zhong等［5］針對在梅奧診所CT篩查實驗的102個樣本,用含5種肺癌自身抗體的抗體譜進行篩查后發現肺癌自身抗體能在肺癌確診前1-5年檢測到。其后多名學者有著同樣的研究結果。可見肺癌自身抗體有重要的肺癌預警價值。Jett等［6］對美國1 613人采用早期肺癌自身抗體譜(P53、NY-ESO-1、CAGE、GBU4-5、SOX2、MAGE A4和HUD)進行血清學檢測發現,6項腫瘤自身抗體檢測陽性率為18%、特異度83%,7項聯合檢測陽性率10%,特異性91%;因此,篩選出合適的自身抗體譜成為目前的研究熱點。

本研究發現,血清7種腫瘤自身抗體(P53、PGP9.5、SOX2、GAGE7、GBU4-5、MAGEA1及CAGE)聯合檢測在肺癌早期診斷中具有較高特異性和敏感度,在肺癌患者早期診斷明確后盡早對其進行血清7種腫瘤自身抗體聯合檢測對提高肺癌患者的生存率具有重要意義。