國家專利數據庫中內服中藥專利復方治療帶狀皰疹的用藥規律探討

黃紅， 郭筱芳， 李勇， 宋文英

（1.廣州中醫藥大學第一臨床醫學院，廣東廣州 510405；2.廣州中醫藥大學第一附屬醫院皮膚科，廣東廣州 510405）

帶狀皰疹是由水痘-帶狀皰疹病毒引起的病毒性皮膚病，可出現皮膚成簇的丘皰疹和水皰，沿著單側神經支配的區域分布，通常不越過身體的中線到對側，期間會有鈍痛、抽搐痛或跳痛等神經痛[1]。帶狀皰疹的發病受年齡、環境、遺傳、損傷、自身性疾病等因素影響。據報道[2]，全球普通人群帶狀皰疹的年發病率約為（3～5）/1 000人，并呈逐年遞增趨勢。帶狀皰疹的西醫治療以抗病毒、抗炎、營養神經、止痛、免疫調節劑等為主[3]，但臨床癥狀緩解較緩慢，發病期間患者的生活質量極易受影響，故及時治療帶狀皰疹對改善患者預后具有重要的意義。傳統中醫藥治療帶狀皰疹能提高患者的有效率，減輕患者癥狀，縮短其病程，療效較顯著[4]。專利中藥復方是在中醫理論的指導下，經過長期臨床驗證總結出來的經驗方，具有較高的可重復性[5]。本研究通過挖掘國家專利數據庫中的內服中藥復方治療帶狀皰疹的用藥規律，以期為臨床中藥治療帶狀皰疹及指導中藥新藥研發提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源與篩選在國家知識產權局（https://www.cnipa.gov.cn/）的“中國專利公布公告”界面，檢索建庫至2022年6月1日治療帶狀皰疹的中藥復方專利數據。在高級查詢選項下同時勾選“發明授權”及“發明公布”，在文本欄的名稱選項中，以“帶狀皰疹and 中藥”“帶狀皰疹and 中草藥”“帶狀皰疹and 中醫藥”“蛇串瘡and 中藥”“蛇串瘡and 中草藥”“蛇串瘡and 中醫藥”“纏腰火丹and 中藥”“纏腰火丹and 中草藥”“纏腰火丹and中醫藥”分別檢索，對檢索結果進行合并篩選。

1.2 內服專利中藥復方的納入與排除標準納入標準：（1）國家專利數據庫中公布的治療帶狀皰疹的內服方式或內服與外服方式相結合的專利項目中的內服中藥復方專利，劑型不限；（2）含中藥提取物的專利藥；（3）中藥復方專利名稱及摘要未明確有治療帶狀皰疹的作用，但發明專利的詳情介紹中提及治療帶狀皰疹作用。

排除標準：（1）帶狀皰疹的外用方專利；（2）保健食物、藥膳、茶飲等不以治療疾病為目的的專利；（3）中西藥物混合應用的專利復方。

1.3 數據錄入與規范將篩選得到的內服中藥專利復方整理并錄入至Excel 表中。由兩名研究人員分別獨立錄入數據并核對，將偏差率控制在3%以下。藥物名稱的規范參照《中華人民共和國藥典》（2020年版）[6]，如將“龍膽草”規范為“龍膽”，“二花”規范為“金銀花”，“土元”規范為“土鱉蟲”，“川軍”規范為“大黃”，“丹皮”規范為“牡丹皮”。中藥復方若出現藥物合稱，則拆分為具體藥物，如“白散引”拆分為“桔梗、巴豆、浙貝母”。將每項復方專利中的中藥提取物轉換為對應的中藥飲片。藥物組成相同的中藥復方只錄入一次。依據《中華人民共和國藥典》（2020年版）[6]及《中藥學》[7]對藥物性味歸經及功效進行分類。

1. 4 數據分析方法采用Microsoft Excel 2010 軟件進行用藥頻次、性味歸經及功效分析；采用IBM SPSS Modeler 18 軟件Apriori 算法，設置支持度≥10%、置信度≥60%，對藥物進行關聯規則分析，并進行網絡可視化展示。應用SPSS Statistics 25.0 軟件對頻次≥20 次的藥物進行系統聚類分析，連接方式為組間連接，采用皮爾遜相關系數評測變量之間的關聯度。

2 結果

2.1 用藥頻次分析納入治療帶狀皰疹的內服中藥復方專利125項，涉及中藥375味。單項專利組成中藥最多的有33味，最少為2味。125項內服中藥專利復方專利中，用藥頻次居前40 位的藥物如表1 所示（頻率= 頻次/125 × 100%）；用藥頻次居前10 位的藥物依次為甘草（58 次，46.4%）、黃芩（43 次，34.4%）、柴胡（41 次，32.8%）、金銀花（40 次，32.0%）、板藍根（37 次，29.6%）、梔子（35次，28.0%）、龍膽（34次，27.2%）、赤芍（30次，24.0%）、延胡索（30 次，24.0%）、當歸（29 次，23.2%）。

表1 治療帶狀皰疹的內服中藥專利復方中用藥頻次居前40位的藥物分布Table 1 Distribution of the 40 leading drugs with use frequency in the patented oral Chinese medicine compounds for intervening herpes zoster

2.2 藥物的四氣五味歸經分析對納入的治療帶狀皰疹的125項中藥復方專利中的375味藥物進行四氣五味歸經分類，結果見表2 ～表3。由表2 ～表3可知，治療帶狀皰疹內服中藥專利復方的藥物藥性以寒（58.0%）、溫（19.5%）、平（15.7%）為主；藥味以苦（62.6%）為主，輔以甘（37.9%）、辛（29.6%）之品；歸經以歸肝經（54.4%）為主，其次歸肺經（40.3%）、心經（33.8%）、脾經（33.2%）。

表2 治療帶狀皰疹的內服中藥專利復方藥物的性味分布Table 2 Distribution of the nature and the flavor of the drugs of the patented oral Chinese medicine compounds for intervening herpes zoster

表3 治療帶狀皰疹的內服中藥專利復方藥物的歸經分布Table 3 Distribution of the meridian tropism of the drugs of the patented oral Chinese medicine compounds for intervening herpes zoster

2.3 藥物的功效分析對納入的治療帶狀皰疹的125 項中藥復方專利中的375 味藥物的功效進行分類，結果見圖1。由圖1 可知，治療帶狀皰疹的內服中藥專利復方所使用的藥物主要為清熱藥、補虛藥、活血化瘀藥、利水滲濕藥。

圖1 治療帶狀皰疹的內服中藥專利復方藥物的功效歸類Figure 1 Classification of the therapeutic actions of the drugs of the patented oral Chinese medicine compounds for intervening herpes zoster

2. 4 藥物關聯規則分析采用IBM SPSS Modeler 18 軟件中的Apriori 算法，設置支持度≥10%、置信度≥60%，最大前項為5，對藥物進行關聯規則分析，得到中藥復方內服治療帶狀皰疹的中藥之間的關聯程度，結果見表4 ～表6。支持度表示兩個藥物同時使用的概率；置信度表示使用藥物A的同時還使用藥物B的概率；提升度表示使用藥物A的同時還使用藥物B的概率與不使用藥物A的條件下卻使用藥物B的概率之比。若藥物組合的提升度都大于1，說明這些藥物組合具有統計學意義[8]。對提升度大于1 的藥物組合建立藥物關聯規則網絡圖，結果見圖2。關聯規則分析顯示，核心藥物有甘草、黃芩、板藍根、梔子、柴胡、龍膽、車前子、金銀花等。

圖2 治療帶狀皰疹的內服中藥專利復方藥物的關聯規則網絡圖Figure 2 Network of the association rules of the drugs in the patented oral Chinese medicine compounds for intervening herpes zoster

表4 治療帶狀皰疹的內服中藥專利復方藥物的兩味藥的藥物組合Table 4 Two-drug combinations of the drugs in the patented oral Chinese medicine compounds for intervening herpes zoster

表5 治療帶狀皰疹的內服中藥專利復方藥物的3味藥的藥物組合Table 5 Three-drug combinations of the drugs in the patented oral Chinese medicine compounds for intervening herpes zoster

表6 治療帶狀皰疹的內服中藥專利復方藥物的4味藥的藥物組合Table 6 Four-drug combinations of the drugs in the patented oral Chinese medicine compounds for intervening herpes zoster

2.5 藥物的聚類分析應用SPSS Statistics 25.0軟件對用藥頻次≥15次的27味藥物進行系統聚類分析，聚類樹狀圖見圖3。結合中藥性味歸經理論，可將藥物聚為9 類， 即C1：龍膽、車前子、澤瀉、柴胡、梔子、大青葉、木通；C2：延胡索、乳香；C3：茯苓、薏苡仁；C4：蒲公英、白芍、當歸、丹參；C5：郁金；C6：牡丹皮、生地黃、黃芩、赤芍；C7：甘草、板藍根、金銀花、黃連、連翹；C8：黃柏；C9：大黃。

圖3 治療帶狀皰疹的內服中藥專利復方中用藥頻次≥15次的藥物的聚類分析樹狀圖Figure 3 Dendrogram for cluster analysis of the drugs with medication frequency ≥15 times in the patented oral Chinese medicine compounds for intervening herpes zoster

3 討論

帶狀皰疹為皮膚科的常見病及多發病。中醫古籍中有關帶狀皰疹的相關記載較多，通常將其稱為“火帶瘡”“蛇瘡”“蛇串瘡”“纏腰火丹”“蝴蝶瘡”等。本研究對國家專利數據庫中治療帶狀皰疹的125項專利的內服中藥專利復方用藥規律進行挖掘，以期為帶狀瘡疹的臨床治療提供參考。

3.1 藥物性味歸經分析本研究有關治療帶狀皰疹的內服中藥專利復方中的藥物性味歸經分布結果顯示，治療帶狀皰疹的中藥以苦甘寒為主，主要歸肝經，其次歸肺經、心經、脾經。苦味藥能瀉能燥，通常具有清火瀉熱、燥濕通便、瀉火存陰之功，主要用于治療火熱、熱毒之證。甘味藥能緩能和能補，有補益、和中、緩急止痛、調和藥性之效。故甘苦相伍，化氣陰以清熱而不傷津液；甘寒相配，可生津熄風、滋養胃陰、肅降肺氣[9]，使津液得以滋生，營絡得以濡養，對于帶狀皰疹熱毒傷陰之患確有療效。目前中醫臨床認為，濕、熱、瘀在帶狀皰疹發病中占有重要地位，帶狀皰疹的發病主要與火、毒、濕、熱、瘀、虛相關。在帶狀皰疹的辨證論治過程中，苦寒類藥物可清熱解毒直達病所，現代藥理研究也表明苦寒類藥物具有顯著的抑菌作用，對于紅腫熱痛類炎癥性疾病有較好的抗炎作用[10]。帶狀皰疹多好發于胸脅、腰背、頭面等部位，均為肝經的循行部位[11]，故帶狀皰疹可從肝辨治。肝為剛臟，肝主疏泄，主調暢氣機，若疏泄不及，則肝氣升發受限，易致肝氣郁結，久則郁久化熱或阻滯氣血，郁熱發于肌表則見紅斑水皰，阻滯經絡則見疼痛不適；肝主藏血，肝血不足，肝臟失于濡養，表現于外則見肌表麻木疼痛。《金匱要略》云：“夫治未病者，見肝之病，知肝傳脾。”肝為五臟之賊，善恃強凌弱，故肝病則五臟六腑皆可受累。肝木易克脾土，易形成肝脾不調之證，若同時外感風濕火毒之邪，則更易發為此病。肺主治節，主宣發肅降，外感濕毒之邪，通調功能紊亂，水液循經聚于肌表，故可見水皰累累如串珠。諸痛癢瘡，皆屬于心，若心肝氣郁化火，心火亢盛，三焦風熱趁而入之，發于肌表則可見疼痛瘙癢。故帶狀皰疹的發生、發展與肝的功能密切相關[11-12]，并涉及肺、心、脾等其他臟腑。

3.2 藥物頻數分析及功效分類從頻數分析結果及功效統計結果來看，頻數分布居前15 位的藥物與蛇串瘡中醫診療指南中的建議用藥基本相符。使用次數居前5位的藥物為甘草、黃芩、柴胡、金銀花、板藍根，均具有清解熱邪之功。國醫大師禤國維認為，帶狀皰疹多由肝經郁熱化火，加之濕濁內蘊，化濕生熱，而致濕熱火毒蘊積肌膚而成；治療多從清熱解毒、清利肝膽濕熱立法[12]。甘草又名國草、萬藥大師，生用甘平，炙用甘溫，歸心、肺、脾、胃經，具有清熱解毒、緩急止痛、和中補脾之功。現代藥理學研究[13]表明，甘草內含甘草苷、甘草酸等，具有抗炎、保護心腦血管及神經、抗病毒、抗腫瘤等作用。黃芩性寒，味苦，具有清熱燥濕、瀉火解毒之功，尤善清上焦濕熱及治療癰腫瘡毒。黃芩提取物黃芩苷[14]具有抗癌、抗炎、抗病毒等多種作用，用于多種疾病的輔助治療。柴胡性微寒，味苦，歸肝膽經，具有疏肝解郁、和解退熱之效，長于解半表半里之邪，十二經之瘡疽，亦皆可用柴胡以散其結聚。柴胡的有效成分具有抗腫瘤、抗抑郁、抗病毒等作用[15]。金銀花、板藍根皆為清熱解毒藥。金銀花為甘寒之品，質輕浮散，可解暑熱、散風熱、除熱毒。金銀花主要化學成分具有抑制炎癥、抗氧化、調脂、抗病毒等作用[16]。板藍根性苦大寒，以清熱解毒、涼血利咽見長，研究[17]發現其對皰疹類病毒具有抗病毒作用。

綜上所述，治療帶狀皰疹的125項專利的內服中藥專利復方的高頻中藥以清熱解毒藥、清利濕熱藥為主，補虛藥及活血化瘀藥也居于前位，這與帶狀皰疹發病過程中正氣虧虛或邪正交爭，及發病后期經氣不宣、經絡失疏致氣血瘀阻等病機相符。

3. 3 藥物關聯規則分析關聯規則分析結果顯示，125項中藥復方專利中常用的藥物組合涉及甘草、黃芩、板藍根、梔子、柴胡、龍膽、車前子、金銀花等藥物，與高頻藥物的分析結果類似。2味藥物組合支持度較高的依次為“甘草，黃芩”“甘草，板藍根”“甘草，梔子”等；3 味藥物組合支持度最高為“龍膽，梔子，柴胡”“龍膽，梔子，黃芩”等；4味藥物組合支持度最高為“梔子，黃芩，甘草，龍膽”。這些藥物組合主要為清熱解毒藥、清熱燥濕藥、清利肝膽藥的不同組合。其中龍膽、黃芩、甘草、梔子、車前子也為龍膽瀉肝湯的主要組成藥物。龍膽瀉肝湯為清瀉肝膽實火與濕熱之良方，是治療帶狀皰疹肝經濕熱證之主方，方以龍膽為君，主瀉肝膽之火，黃芩、梔子為臣，助君藥龍膽瀉肝火之力，以柴胡為肝之使，以甘草緩肝之急，佐以車前子等利水滲濕藥，使火熱得清，濕濁得利，循經所發之癥皆可相應而愈。高霞等[18]運用龍膽瀉肝湯聯合刺血療法治療帶狀皰疹肝經郁熱證患者，結果顯示該療法可緩解疼痛，減輕機體炎癥反應，調節機體免疫功能。

3.4 藥物聚類分析聚類分析結果顯示，高頻藥物共聚為9 類。第1 類（龍膽、車前子、澤瀉、柴胡、梔子、大青葉、木通）主要由清熱解毒藥、利水滲濕藥、清熱瀉火藥配伍組成，為龍膽瀉肝湯的主要組成藥物，多用于肝膽濕熱型或熱毒型帶狀皰疹。第2類（延胡索、乳香）為活血止痛藥，可用于氣滯血瘀型或血瘀型帶狀皰疹。第3類的藥物為茯苓、薏苡仁，均為利水消腫藥，二者主歸脾經，脾為己土，脾運得復，內臟得安，外癥隨之而解，主要用于帶狀帶狀皰疹脾虛型或脾虛濕蘊型。第4類（蒲公英、白芍、當歸、丹參）由清熱解毒藥、活血化瘀藥、補血藥配伍組成，主要用于帶狀皰疹的熱毒血瘀兼陰血不足證。第5類為單味藥郁金，可活血行氣止痛、解郁清心，用于血瘀兼有熱型。第6類（牡丹皮、生地黃、黃芩、赤芍）由清熱涼血藥、清熱燥濕藥相須配伍，主要用于帶狀皰疹濕熱兼血熱證。第7 類（甘草、板藍根、金銀花、黃連、連翹）的藥物均具有清熱解毒之功，可用于帶狀皰疹的熱毒或火毒證。第8類為單味藥黃柏，主要用于濕熱證。第9類為為單味藥大黃，既可清熱解毒、瀉下攻積，又可涼血活血，主要用于帶狀皰疹火熱實證或熱毒證。

《帶狀皰疹中國專家共識》[2]指出，帶狀皰疹的前期多實而后期多虛，其初起與濕熱、濕毒相關，后期多轉化為火熱傷陰、氣血瘀滯或脾虛失運等證，臨床上常根據相應的證型選用龍膽瀉肝湯、除濕胃苓湯、血府逐瘀湯等方藥加減治療。本研究通過對國家專利庫中的125項中藥內服復方專利進行數據挖掘，得到的高頻藥物、關聯組合、聚類組合與共識中推薦的方藥基本相符，并進一步擴展挖掘出了新的配伍。如聚類4中的蒲公英、白芍、當歸、丹參，為清熱解毒藥、活血化瘀藥、補血藥的配伍組合，主要用于熱毒血瘀兼陰血不足證；聚類5的單藥郁金主要歸肝、心、肺經，聚類9中的單藥大黃主要歸肝、脾、胃、大腸等經，二者均可用于血瘀兼有熱毒或火熱實證；聚類7中的甘草、板藍根、金銀花、黃連、連翹均能清熱解毒，適用于皰疹病毒類疾病。聚類分析所得到的9類藥物組合對帶狀皰疹的用藥具有參考意義，在帶狀皰疹發病的各個階段均能隨證應用。

中醫藥診治疾病基于整體觀及辨證論治，故在此原則基礎上形成的治療帶狀皰疹的內服中藥專利復方對帶狀皰疹的治療有獨特優勢。本研究通過應用數據挖掘技術，探討國家專利數據庫治療帶狀皰疹的內服中藥專利復方專利的共性，結果顯示治療帶狀皰疹的藥物以苦甘寒為主，主要歸肝經，其次歸肺經、心經、脾經；治療帶狀皰疹多用清熱解毒、清熱燥濕、行氣活血之藥，同時兼用涼血、補血、健脾、利濕之藥，可為臨床治療帶狀皰疹提供參考。