阻塞性睡眠呼吸暫停與動脈粥樣硬化關系的研究進展

張璐 高曉玲

阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea,OSA)是睡眠呼吸紊亂的一種形式。近些年來,OSA在世界范圍內普遍發生,患病率急劇上升。在全球范圍內,估計有9.36億和4.25億年齡在30至69歲之間的成年人分別經歷輕至中度和中至重度OSA[1]。其特點是睡眠期間呼吸反復暫停,導致上氣道塌陷和間歇性低氧血癥(intermittent hypoxemia,IH)[2],胸內壓力變化和睡眠碎片[3]。其中,慢性間歇性缺氧(chronic intermittent hypoxia,CIH )是OSA的一個顯著特征,也是造成OSA患者動脈粥樣硬化及其他心血管疾病損害的基礎[4],薈萃分析顯示重度OSA患者心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)相關死亡風險增加約2.7倍[5],表明OSA是CVD發病及死亡的重要危險因素。動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)是一種中大型動脈的慢性疾病,可導致缺血性心臟病和心血管疾病[6]。大量研究提示OSA可作為動脈粥樣硬化的獨立危險因素[7-8],與其它造成動脈粥樣硬化的危險因素并存。本綜述旨在討論OSA與動脈粥樣硬化關系的研究進展。

一、機制

OSA與AS之間存在密切的相互關系,其促進AS的發生發展過程是復雜的,包括了多個方面的相互作用及影響。本文討論了炎癥、氧化應激、自主神經系統、血管功能障礙、代謝產物功能障礙和小分子RNA的潛在機制。

1 炎癥與氧化應激 AS是一種慢性炎癥過程,OSA被認為是一種持續的、低強度的炎癥狀態[9],因此,OSA介導的AS可能主要是由于炎癥途徑的激活[9]。NF-κB是一種已被廣泛研究證明的在OSA及AS中的關鍵炎癥途徑[10],另一種重要的炎癥途徑之一是由分化40簇分化40配體(CD40-CD40L)二元體驅動的,它增強了白細胞向血管炎癥部位的募集,通過誘導細胞因子、趨化因子、生長因子、基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)[11]和促凝因子的表達,參與動脈粥樣硬化斑塊的產生和失穩定[12]。此外,幾種慢性炎癥標志物被公認為AS的危險因素,包括但不限于活性氧(ROS)[13]、低氧血癥誘導因子1(hypoxemia induction factor-1,HIF-1)[13-14],戊唑醇-3[15]和內脂素-1[16],其在OSA的氧化應激中也有一定的作用,而這是OSA導致心血管疾病的另一個基本機制,會引發和傳播炎癥反應。這在一項描述良好的OSA大鼠模型研究中得到了證實[17]。CIH下去飽和復氧誘導的ROS可通過復雜的過程上調HIF-1活性[18]。HIF-1可促進多種適應性基因,如內皮素-1的產生,這可能會破壞心血管系統[18]。

2 血管功能障礙 根據薈萃分析顯示,重度OSA與內皮功能障礙增加呈獨立相關[19]。研究發現非肌球蛋白輕鏈激酶通過人主動脈內皮細胞分泌IL-6、NO和乙酰膽堿參與CIH誘導的內皮功能障礙[20]。此外,人肺微血管內皮細胞中磷酸化ERK和JNK也破壞了內皮屏障功能[21]。同時,CIH引發血管平滑肌細胞過度增殖,在AS進展中也發揮重要作用[22]。

3 代謝產物障礙 OSA患者的糖和脂代謝異常,會導致AS的產生[2]。近期的一項研究描述了主動脈、骨骼肌和肝臟中的SREBP-1信號,考慮到CIH和異常葡萄糖代謝的協同效應。研究發現,SREBP-1c和FAS增加,而IRS-1及其磷酸化降低,從而在體外和體內促進AS[23]。此外,OSA中通過HIF-1增強的血管生成素樣4也在異常CIH誘導的脂質代謝中發揮了重要作用,有助于AS的形成[24]。

4 小分子RNA 小分子RNA(如miRNA、mRNA和LncRNA)提供了OSA患者AS發展的詳細信息。對差異mRNA和LncRNA表達的綜合解釋表明,長期CIH誘導內質網途徑的蛋白質加工,熱休克蛋白(heat shock proteins,Hsps)及其蛋白折疊功能可能在CIH加重動脈粥樣硬化中起重要作用[25]。據報道,miR-193a-3p通過Fas凋亡抑制分子2[26]在CIH暴露下損害人臍靜脈內皮細胞。類似地,miR-146a-5p通過X連鎖凋亡蛋白抑制劑加重IH誘導的心肌成肌細胞損傷[27]。盡管這兩項研究僅在體外進行,但其仍可表明RNA在檢查OSA心血管疾病的機制和治療方面的潛力。

5 心臟保護途徑 最近,越來越多的證據表明,IH可以觸發心血管系統的適應[2],例如對缺血性損傷的抵抗和缺血性腦損傷的減輕。在急性冠狀動脈綜合征中,與無OSA患者相比,OSA患者的心肌梗死面積顯著減少,這是通過測量連續心肌肌鈣蛋白Ⅰ水平的峰值和面積來確定的[28]。然而,由于某些限制,這些結果應謹慎考慮[29]。首先,梗死面積的測量很難準確,并且會受到多種因素的影響。其次,這些研究招募的病例數量很少,需要在更大的研究中驗證結果。第三,患者組肌鈣蛋白水平動態范圍大,差異約為100倍。因此,盡管IH的臨床保護作用尚不清楚,但這些結果表明OSA可能上調心臟保護途徑并促進適應性過程。

二、生物學標志物

1 血清學指標 瘦素和心肌營養素-1(CT-1)是IL-6超級家族的成員,它們被認為是心血管疾病的危險因素。具體而言,CT-1在體外誘導心肌細胞肥大,并導致心肌病和心力衰竭[30]。此外,除了C-反應蛋白等常見血清學生物標志物的升高外,OSA人群中一種新的生物標志物pentraxin-3也在OSA人群中升高。pentraxin-3是由中性粒細胞、巨噬細胞、平滑肌和內皮細胞響應白細胞介素1(interleukin-1,IL-1)或TNF-α信號而產生的。pentraxin-3已被確定為補體級聯的啟動子[31]。

Drager等對小鼠進行了實驗研究,結果表明CIH增加了脂肪和血管生成素樣4(一種調節脂質代謝的編碼蛋白),降低了脂肪脂蛋白脂酶,增加了血漿甘油三酯(triglycerides,TG)和極低密度脂蛋白膽固醇的空腹水平,并增加了動脈粥樣硬化斑塊的大小[32]。據報道,氧化低密度脂蛋白(oxidized LDL,oxLDL)與動脈硬化的進展有關。循環抗oxLDL抗體和oxLDL可能是心血管疾病風險的最佳生物標志物,然而,其真正意義仍不確定[33]。

Sun等人[34]報道,高循環ESM-1(以前稱為內皮細胞特異性分子-1)與OSA患者中CAD的存在相關。此外,多項研究表明,作為AS生物標志物的胎盤生長因子(placental growth factor,PLGF)水平在OSA患者中顯著升高[35]。因此,盡管單一標記物可能不足以作為OSA患者AS的預測生物標記物,但包括SNX-16Ab[36]在內的多種生物標記物的組合可能在未來臨床實踐中具有預測潛力。

OSA患者由于交感神經活動增加、炎癥和內皮功能障礙而持續血小板活化,從而導致AS病變[37]。血小板活化導致其形狀和磷脂雙分子層的改變,導致凝血因子的刺激,表面受體和粘附分子的上調,使它們能夠與其他細胞相互作用。無論OSA進展如何,觀察到血小板-淋巴細胞比率與OSA嚴重程度相關,表明其可能是一個獨立的標志物[38]。此外,據報道,血小板作為免疫細胞參與自身免疫性疾病的病理生理過程[39],持續的血小板活化可誘導促炎和促血管生成物質的持續產生、內皮細胞的免疫細胞浸潤以及AS斑塊的進一步發展。

2 蛋白質分子指標 Wioletta等[40]證實了TLRs和RAGE在OSA患者動脈粥樣硬化病變發展中的潛在作用。OSA患者的間歇性缺氧可能通過刺激RAGE和TLRs促進動脈粥樣硬化,導致斑塊不穩定。所有分析的受體均在構成動脈粥樣硬化斑塊的細胞質中表達,而HMGB1和NF-κB染色的強度在細胞核中顯著增加。其研究證明OSA的嚴重程度與人頸動脈斑塊中TLR2、TLR4、TLR9和RAGE的顯著增加相關。這反過來可能激活OSA患者中增加的促炎NF-κB依賴性基因[40]。

ANGPTL3、ANGPTL4和ANGPTL8與脂質代謝的調節有關,而脂質代謝對早期動脈粥樣硬化及冠狀動脈疾病(coronary artery disease,CAD)[41]的發生發展至關重要。Li等[42]的研究表明,與單純OSA患者相比,OSA和CAD患者的ANGPTL3循環水平升高。此外,ANGPTL3水平與OSA患者的CAD存在獨立相關。這些觀察結果可以部分解釋OSA患者的高CAD風險。因此,升高的ANGPTL3水平可能是OSA患者CAD包括AS診斷和有效治療的重要臨床指標。

3 其他指標 主動脈結節的擴張和鈣化被認為是動脈粥樣硬化性改變。隨著OSA嚴重程度的增加,主動脈結節寬度增加。同時觀察到主動脈結節寬度與呼吸暫停低通氣指數(apnea hypopnea index,AHI)之間存在顯著的劑量-反應關系。其次,主動脈球寬度與動脈硬度參數心踝血管指數(CAVI)之間存在顯著相關性。且多變量回歸分析顯示,OSA患者的AHI與主動脈球寬度相關,與CAVI無關。這些發現表明,OSA可能通過增加動脈硬度和其他機制來增加主動脈結節寬度,主動脈球寬度擴張與OSA嚴重程度顯著相關[43],與血壓和動脈僵硬度無關。因此,擴張的主動脈球寬度可能是嚴重OSA的一個指標。

無創測量的頸動脈內膜中層厚度(carotid intima-media thickness,cIMT)和脈搏波速度(pulse wave velocity,PWV)是預測未來CVD事件的亞臨床動脈粥樣硬化的早期指標[44]。在系統和薈萃分析研究中,OSA患者的cIMT和PWV顯著升高,這提示動脈粥樣硬化過程,但存在顯著的異質性[45]。換言之,各種心血管危險因素與cIMT和PWV的增加相關,OSA是其中一個潛在的危險因素。那么cIMT和PWV也可作為提示OSA致早期動脈粥樣硬化的相關指標。

OSA患者的自主神經系統會隨疾病的進展發生改變,進而引起異常血管收縮并升高全身血壓,逐漸惡化導致AS的發生[2],而OSA特異性心率反應可能包含了自主神經對呼吸事件反應的關鍵方面,研究經低通氣的脈搏率反應(digital health record,DHR)對其進行量化,表明DHR升高的OSA患者AS發病率和死亡率增加,這使其成為OSA相關AS風險的潛在有用的預后標志[46]。

三、小結與展望

大量的研究表明OSA和AS相關心血管疾病之間具有密切的相互關系,但目前將二者聯系起來尚缺乏充分臨床證據。慢性間歇性缺氧是OSA的一個重要特征,有助于AS的發生和發展。雖本文討論的相關潛在機制尚未發展到診斷和治療中,但在這一過程中,一些蛋白質和分子顯示出其在OSA致AS發生發展過程中獨特的作用,即使目前它們幾乎只保留在細胞或小鼠模型中,但未來仍有可能應用于人類實驗中并為臨床診療打下基礎。此外,OSA和AS之間的關系極其復雜,體外和體內研究結果有時不一致,關于OSA致AS信號傳導機制需要進一步探索,但就目前而言,OSA治療對AS的益處顯然更為明顯。故此需要更大規模的前瞻性臨床和長期研究來確定OSA治療對動脈粥樣硬化的影響,并幫助確定未來研究的指導方針。未來展望的挑戰在于制定針對OSA導致的AS途徑的具體預防策略,這可通過針對相關生物學指標的靶向性治療以達到抑制甚至逆轉OSA對AS發生發展的促進作用,這也是未來臨床研究的重要方向。