肺間質疾病患者疲勞癥狀的臨床特征及影響因素分析

羅成，張寧，彭艷茹，李舒，郭亞麗，王玉光

隨著對肺間質疾病（interstitial lung disease，ILD）研究的不斷深入，國內外學者發現ILD 患者除咳嗽和呼吸困難外，疲勞癥狀也較為突出［1-2］。流行病學調查顯示，普通人群疲勞發生率為5%~20%［3］，雖然ILD 患者疲勞尚未引起重視，但已有研究報道90%的結節病患者出現疲勞，其中48%的患者呈極度疲勞狀態［2］。除結節病外，其他ILD 中疲勞發生率也遠高于正常人群，特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）患者中高達95%的患者出現疲勞［4］，87% 的過敏性肺炎（hypersensitivity pneumonitis，HP）患者出現疲勞［5］。雖然疲勞不危及生命，但在系統性硬化癥相關性間質病（interstitial lung disease associated with systemic sclerosis，SSc-ILD）患者中疲勞是常見的致殘癥狀，與生活質量下降有關［6］。許多治療ILD 的藥物也會導致疲勞發生，疲勞是糖皮質激素的一種已知的常見不良反應，可能會導致或加重結節病患者的疲勞［7］，其他ILD患者應用激素可能也會加重疲勞。疲勞是吡非尼酮的不良反應之一，在吡非尼酮治療特發性肺纖維化的3 期臨床試驗中，有21%的患者出現疲勞［8］。目前國內尚缺乏針對ILD相關疲勞的研究。本研究通過疲勞評定量表（fatigue assessment scale，FAS）對ILD患者疲勞的臨床特征及相關影響因素進行初步探究，以期引起臨床重視及為后續研究提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2021年11月—2023年1月就診于首都醫科大學附屬北京中醫醫院呼吸科門診或住院的ILD患者。所有患者經臨床-影像-病理多學科討論在我院或外院明確診斷為ILD。IPF 符合2018 年及2022 年美國胸科學會（American Thoracic Society，ATS）/歐洲呼吸學會（European Respiratory Society，ERS）/拉丁美洲胸科協會（the Latin American Thoracic Association，ALAT）/日本呼吸學會（the Japanese Respiratory Society，JRS）制定的IPF 診斷標準；結締組織病相關性ILD（connective tissue diseases-interstitial lung disease，CTD-ILD）患者滿足2018 年中國結締組織相關間質性肺疾病診斷和治療專家共識；其他ILD：具有自身免疫特征的間質性肺炎（interstitial pneumonia with autoimmune features，IPAF）診斷基于ATS和ERS制定的分類診斷標準；特發性間質性肺炎（idiopathic interstitial pneumonia，IIP）診斷符合2013 年國際IIP 指南和2018 年特發性肺纖維化診斷專家共識解讀中關于IIP 的分類診斷標準；HP 符合2020 年ATS/JRS/ALAT制定的成人HP診斷的國際循證指南；結節病滿足2019 年中國肺結節病診斷和治療專家共識。納入標準：（1）年齡≥18歲。（2）意識清楚，具有一定的交流能力。排除標準：（1）合并癌癥、慢性疲勞綜合征、維持性血液透析等因其他疾病所致疲勞的患者。（2）因各種原因出現長期臥床或影響軀體功能的患者。（3）合并嚴重的心、肝、腎、血液系統疾病者。（4）臨床資料不全者。共納入238 例，年齡33~91 歲，平均（64.93±10.63）歲，BMI為24.14（22.04，26.30）kg/m2，病程為60（36，96）個月。所有患者均簽署知情同意書，自愿參加本研究，本研究經由首都醫科大學附屬北京中醫醫院倫理委員會審批通過（倫理批號2022BL02-060-01）。

1.2 資料收集 采用自主設計的一般資料問卷進行調查，主要包括性別、年齡、婚姻狀況、體質量指數（BMI）、職業、文化程度、吸煙和飲酒情況。

1.3 肺功能檢測 根據成人常規肺功能測定規范中國專家共識的測定標準對所有患者進行肺功能測定，使用JAEGER肺功能儀器，檢測用力肺活量占預計值的百分比（FVC%pred）、第1 秒用力呼氣量占預計值的百分比（FEV1%pred）、第1 秒末用力呼氣量占用力肺活量的百分比（FEV1/FVCpred），重復測量3次，測量結果差異不超過5%或FVC差值不超過150 mL，取3 次中的最大值；一氧化碳彌散量占預計值的百分比（DLCO%pred），重復測量2次，測定結果差異≤10%，取2次平均值。

1.4 臨床癥狀評估和疲勞癥狀評估 （1）疲勞癥狀評估。采用FAS 評估患者軀體和精神的疲勞情況。FAS 由10 個條目組成，每個條目為1~5分，總得分≥22分為疲勞，總得分≥34分為嚴重疲勞。（2）呼吸困難程度評估。采用英國醫學研究委員會呼吸問卷改良版（mMRC）評估患者的呼吸困難程度，分級0~4 級，等級越高說明呼吸困難程度越重。（3）合并癥評估。采用Charlson 合并癥指數對患者合并癥進行賦值，評估合并癥的嚴重程度，得分越高，合并癥越嚴重（≤2分為輕度；3~4 分為中度；≥5 分為重度）。（4）心理及睡眠情況評估。采用醫院焦慮抑郁量表（HADS）對患者焦慮和抑郁程度進行評分，分別為HADS-A和HADS-D，得分標準：0~7分為正常；8~10 分為輕度抑郁/焦慮；11~14 分為中度抑郁/焦慮；≥15 分為嚴重抑郁/焦慮。采用匹茲堡睡眠質量指數（pittsburgh sleep quality index，PSQI）評估患者的睡眠質量，總得分≤7 分為睡眠正常；總得分＞7分為睡眠障礙。

1.5 統計學方法 采用SPSS 22.0軟件進行數據分析。正態分布或近似正態分布的計量資料以表示，2組間比較采用獨立樣本t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，組間多重比較采用Bonferroni法，相關性分析采用Pearson相關性檢驗；非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，相關性分析采用Spearman相關性檢驗；計數資料采用例（%）表示。采用多元線性逐步回歸分析ILD患者疲勞的影響因素，進入值為0.05，刪除值為0.10，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同臨床特征ILD 患者疲勞情況分析 238例患者FAS 得分為（26.03±9.53）分，精神疲勞（12.25±5.14）分，軀體疲勞（13.79±4.97）分。159例（66.81%）出現疲勞，其中60 例（37.74%）為嚴重疲勞。不同mMRC 分級的ILD 患者FAS 得分差異有統計學意義：mMRC 0 級和1 級ILD 患者的FAS 得分低于mMRC 2—4級的患者，mMRC 2級ILD患者的FAS得分低于mMRC 4 級患者（P＜0.01）；不同病程、年齡、性別、婚姻、工作情況、教育程度、吸煙、飲酒情況、ILD類型、Charlson合并癥指數患者FAS得分差異均無統計學意義，見表1。

Tab.1 Comparison of FAS scores between ILD patients with different clinical characteristics表1 不同臨床特征ILD患者FAS得分比較（分，）

Tab.1 Comparison of FAS scores between ILD patients with different clinical characteristics表1 不同臨床特征ILD患者FAS得分比較（分，）

＊＊P＜0.01；a與mMRC 0級比較，b與mMRC 1級比較，c與mMRC 2級比較，P＜0.05。

變量病程n t或F 1.735年齡≥60個月＜60個月＜60歲≥60歲1.367性別0.978婚姻情況男女已婚1.746工作情況0.528教育程度2.090吸煙0.008飲酒0.597 ILD類型0.079 Charlson合并癥指數0.936 mMRC分級喪偶/離異體力勞動非體力勞動小學及以下初中高中本科及以上從不已戒正在從不已戒正在IPF CTD-ILD IIP其他輕度中度重度0級1級2級3級4級128 110 71 167 109 129 211 27 77 161 26 73 77 62 164 60 14 183 47 8 65 76 46 51 191 43 4 51 74 56 32 25 FAS得分27.02±9.60 24.88±9.36 24.83±8.33 26.54±9.98 25.38±9.89 26.59±9.22 25.65±9.58 29.04±8.73 26.51±9.73 25.81±9.46 29.69±10.15 25.59±10.13 26.57±9.66 24.35±8.02 25.98±9.45 26.15±9.77 26.14±10.17 26.23±9.55 25.85±9.57 22.50±9.50 25.57±10.43 26.04±8.22 26.15±9.38 26.51±10.51 25.54±9.09 28.19±11.43 26.25±6.34 19.04±6.09 22.43±7.84 28.89±7.83ab 32.31±8.74ab 36.52±7.98abc 33.890＊＊

2.2 肺功能和心理睡眠情況 患者肺功能FVC%pred 為（79.53±21.76）% ，FEV1%pred 為（79.43±20.21）%，FEV1/FVCpred 為（81.42±9.43）%，DLCO%pred 為（55.89±17.35）%。HADS-A 為4.0（2.0，7.0）分，HADS-D 為4.0（2.0，9.0）分，PSQI 為（9.45±4.78）分。

2.3 FAS 得分與臨床特征相關性分析 238 例ILD患者的FAS 得分與年齡、病程、HADS-A、HADS-D、PSQI 呈正相關（r分別為0.176、0.125、0.502、0.591和0.570，P＜0.05），與DLCO%pred 呈負相關（r=-0.136，P＜0.05），與BMI、FVC%pred、FEV1%pred、FEV1/FVCpred 無相關性（r分別為-0.109、-0.070、-0.028、-0.072，P＞0.05）。

2.4 ILD患者疲勞影響因素的分析 以FAS得分為因變量，mMRC分級、年齡、病程、DLCO%pred、PSQI、HADS-A和HADS-D為自變量建立多元線性逐步回歸模型，結果表明HADS-D、mMRC 分級、PSQI 和病程是FAS得分的影響因素（P＜0.05），見表2。

Tab.2 Multiple linear stepwise regression analysis of factors affecting the score of FAS in ILD patients表2 多元線性逐步回歸分析ILD患者FAS得分的影響因素

3 討論

疲勞是許多慢性疾病患者的普遍癥狀，也是ILD 患者的常見癥狀之一［1-2］，嚴重影響患者的生活質量，但關于ILD 疲勞的管理和病因研究仍有限。最近的一項研究表明，僅有11%的疲勞能通過具體的診斷進行解釋，其他疲勞主要是通過非診斷因素進行解釋，如動力減弱、身體功能受限、活動水平減少和睡眠質量差等［9］。近年來，如何評估疲勞和其影響因素是研究熱點，但由于我國ILD 患者疲勞的相關研究相對較少，研究工具的選取尚無統一標準，同時由于疲勞的主觀性和復雜性，限制了對其影響因素的深入探究。結節病是ILD中疲勞癥狀較為突出的疾病，且國外結節病發病率較高。荷蘭的一項重點針對結節病患者疲勞的研究在綜合多個疲勞問卷后制定出FAS量表用于評估結節病患者的疲勞情況［10］。后在多個研究中［11-12］應用于IPF、結節病等多種ILD 疾病，是目前評估ILD 疲勞的潛在工具。本研究采用中文版FAS量表對ILD患者疲勞及影響因素進行初步探究，結果與歐洲IPF 登記中心測得的疲勞發生率相近［1］，238 例患者中37.74%的患者為重度疲勞，稍低于結節病患者［2］。本研究發現，大部分患者對疲勞癥狀不重視，因其過于主觀且難以描述，在就診時常不會將其當做疾病的主要癥狀，且醫護人員更加關注呼吸困難、咳嗽及其他便于測量的臨床指標從而忽視疲勞癥狀。本研究通過多元逐步回歸分析發現ILD 患者疲勞的影響因素包括病程、mMRC 分級、PSQI 和HADS-D。可見病程、呼吸困難、睡眠和抑郁對ILD患者有重要影響。

本研究顯示，ILD 患者病程越長，疲勞越嚴重。這與心律失常患者及類風濕性關節炎患者疲勞影響因素相同［13-14］。隨著醫療技術的進步，慢性疾病患者生存時間進一步延長，病程也進一步延長，患者機體各項機能下降，心肺功能減退，長期忍受疾病所帶來的痛苦和困擾，同時醫療費用支出會加重患者的經濟負擔和心理壓力，亦會導致疲勞程度的加重［15］。

在慢性阻塞性肺疾病和哮喘中，嚴重呼吸困難的患者疲勞發生率顯著增高［15-16］，這與本研究結果相似，提示呼吸困難是疲勞的重要影響因素。疲勞與呼吸困難密切相關，常相互影響，其可能原因為外周感覺感受器監測到呼吸困難后將信號傳至中樞神經系統，機體為維持穩態而做出保護性反應，通過調節神經內分泌系統，使機體維持在低代謝的疲勞狀態［17］。Troy等［18］認為ILD患者呼吸困難會導致機體缺氧，從而加重患者的疲勞程度。可見，臨床中需重點關注患者的呼吸困難程度，采取相應措施改善呼吸困難，如吸氧、減少日常活動以改善ILD患者的疲勞程度，最終改善ILD患者的生活質量。

本研究發現，PSQI 越高，ILD 患者疲勞得分越高，與潘瑞麗等［19］的研究相似，其認為ILD患者的日間功能紊亂和睡眠時長會影響疲勞，睡眠時間不足、常感到困倦、做事精力不充沛的患者，疲勞程度越高。與健康人群比較，ILD 患者睡眠障礙的情況更為常見［20］。ILD 患者的睡眠結構經常被打亂，快速眼動睡眠時間減少，睡眠碎片化和夜間缺氧增加［21-22］。Mermigkis等［23］發現ILD患者夜間血氧飽和度和疲勞之間存在相關性。Agarwal 等［24］認為睡眠障礙是導致ILD患者疲勞的重要因素。其他還可能改變睡眠結構的ILD相關因素包括咳嗽以及皮質類固醇等藥物使用［21］。此外，ILD 患者呼吸睡眠暫停的發生率高達88%，即使排除肥胖或上呼吸道病變引起的呼吸睡眠暫停，仍有68%的ILD 患者出現呼吸睡眠暫停［21-22］。在診治過程中，要采用各種可行性措施改善ILD 患者的睡眠狀況，保障夜間睡眠的質量，從而使疲勞癥狀改善，提高患者的生活質量。

情緒對疲勞的影響不容忽視，慢性病患者由于軀體癥狀、社會問題等的影響，罹患心理疾病的風險升高［25］。ILD 目前尚無逆轉疾病進展的方法，病情反復、嚴重低氧血癥、藥物治療昂貴等特點易造成患者無法脫離吸氧，喪失勞動和社交能力，給患者造成極大的心理負擔，影響生活質量［26］。焦慮和抑郁作為常見的心理問題，在ILD 中更為普遍［9，27］。ILD 患者抑郁和焦慮中的發病率為23%～57%和27%～60%［28-29］，焦慮抑郁等不良情緒與疲勞常互相影響。本研究中HADS-A 和HADS-D 與FAS 得分呈正相關，多元線性逐步回歸結果提示ILD 患者抑郁程度越高，疲勞癥狀越嚴重，與相關研究［15-16］一致。因此，醫護人員需要加強對ILD 患者心理狀況的評估及篩查，早期干預，做好患者宣教工作，使患者家屬參與其中，全方面改善患者心理狀態，緩解疲勞。

綜上，ILD 患者疲勞癥狀發生率較高且疲勞程度較重，影響因素包括疾病病程、呼吸困難、抑郁和睡眠障礙，醫護工作者在疾病管理時應重點關注。本研究尚存在一定的局限性：研究對象均來自同一醫院，無法避免病例選擇偏倚，結論的適用性局限。本研究未納入藥物治療、日常活動等其他可能影響疲勞的因素，后續可進一步探究ILD 疲勞與其影響因素間的因果關系。