美沙酮中毒的研究進展

鄭麗娜,杜宇,王志浩,陳紹璞,淡澤春,蔣金芳,劉琪

(中國刑事警察學院 法醫病理教研室,遼寧 沈陽 110854)

美沙酮越來越多地與意外過量死亡相關聯。盡管采取了重大干預措施,但死亡率仍居高不下。對美沙酮中毒的原因、毒理作用、檢測方法以及法醫學檢驗要點等進行系統綜述,以期為美沙酮中毒的有效防治和鑒定提供科學依據。

1 美沙酮的應用、中毒原因、代謝及致死濃度

美沙酮(6-二甲氨基-4,4-二苯基庚烷-3-酮,化學式為C21H27NO)是一種強效的阿片受體激動藥,由德國赫斯特公司化學家馬克斯·博克穆爾和古斯塔夫·埃哈特于1939年在實驗室中首次合成[1],1947年,美國醫學會藥學和化學委員會將其命名為methadone。同年,美沙酮片劑在美國上市,商品名為Dolophine(音譯為道洛芬)[2]。20世紀60年代初期,美國精神病學家Dole和Nyswander發起美沙酮維持治療(MMT)[1],隨后,美沙酮被用于海洛因成癮患者的脫毒治療和維持治療[3],美沙酮維持治療對于減少海洛因的使用頻率,降低犯罪率以及死亡率具有積極意義[2-4]。但美沙酮相關死亡也在逐漸增多,原因可能與以下因素有關:在開處方時不正確地使用美沙酮以及不適當的美沙酮劑量;在沒有醫療處方的情況下濫用美沙酮;在美沙酮維持治療同時攝入酒精或其他精神類藥物;或者因為藥物儲存不安全導致兒童意外接觸[5]。

美沙酮在口服給藥后迅速被吸收。在血漿中,其最高濃度出現在給藥后2.5 h～4 h(范圍1～5 h)。美沙酮的半衰期非常寬泛,從5～130 h不等(平均20～35 h)。半衰期的如此廣泛主要是由于可能同時存在其他阿片類藥物抑制劑(縮短半衰期)或激動劑(延長半衰期)[6]。Inturrisi和Verebely[7]在對五名每日劑量為100～120 mg的長期MMT男性體內美沙酮的檢查中發現,其半衰期平均為25 h(范圍為13～47 h)。美沙酮異構體的半衰期也不同,(R)-美沙酮(平均37.5 h)與(S)-美沙酮(平均28.6 h)相比具有更長的半衰期[8]。由于藥物的消除半衰期較長(單次給藥后平均55 h,慢性給藥平均22～25 h),美沙酮可能會出現體內累積[9]。

美沙酮及其代謝物的轉化主要由肝細胞色素(CYP)同工酶CYP3A4,CYP2C9,CYP2D6,CYP2C19介導[10]。因此,抑制這些酶有可能增強和延長美沙酮的效果,而誘導代謝酶具有相反的效果。

美沙酮及其代謝產物主要通過尿液(20%～50%)和糞便排泄[11]。

美沙酮致死的最低死后濃度被認為是0.06 μg/mL[12]。致命濃度可能因個體耐受水平的不同而有很大差異,缺乏耐受性是在美沙酮治療海洛因成癮誘導階段死亡的一個重要因素,不曾服用阿片類藥物的人可能對較低濃度的美沙酮敏感[13]。美沙酮對阿片類藥物身體不耐受的人可能產生劇毒性,因為大多數美沙酮中毒病例發生在未納入美沙酮維持治療的人身上。臨床醫生開藥時往往低估了與美沙酮攝入相關的風險,開美沙酮時并沒有充分考慮患者對阿片類藥物的耐受性。

2 美沙酮的中毒癥狀及相應病理學改變

美沙酮中毒的癥狀比較多樣。服用美沙酮可能出現惡心、嘔吐、頭暈、虛弱、便秘和低血壓等不良癥狀[6]。過量服用美沙酮可導致中樞神經系統抑制、意識障礙、肺換氣不足、肺水腫、呼吸抑制、發紺、高血壓、心動過緩、休克和體溫過低等[14]。

治療水平(<1 μg/mL)的美沙酮有時可能會引發潛在的致命性心律失常[15-16],尤其是與其他精神藥物聯合使用時。但目前,人們對使用美沙酮藥物患者的心臟病理學變化仍知之甚少。慢性藥物濫用可引起各種心電變化,如ST段異常、QTc間期延長、高R波和/或S波以及R進展缺失,從而影響心臟和/或冠狀動脈功能[17]。

3 美沙酮的檢測及聯合用藥

在評估疑似美沙酮中毒或接受美沙酮治療患者的死亡原因時,應同時檢測美沙酮及其代謝物[18-20]。美沙酮及其代謝產物可通過EIA(酶免疫測定)、FPIA(熒光偏振免疫測定)、RIA(放射免疫測定)、KIMS(溶液中微粒的動力學相互作用)[21],ELISA(酶聯免疫吸附測定)[21-22]、HS-SPME-GC(頂空固相微萃取-氣相色譜聯用)[23-24]、GC-MS(氣相色譜-質譜聯用)[25-26]、HPLC(高效液相色譜法)[27]和LC-MS/MS(液相色譜-串聯質譜聯用法)等多種方法進行測定。

美沙酮通過N-脫甲基代謝為仲胺,2-亞乙基-1,5-二甲基-3,3-二苯基吡咯烷(EDDP),仲胺還可進行內環化。美沙酮另一種代謝產物2-乙基-5-甲基-3,3-二苯基吡咯啉(EMDP)是在與EDDP環化之前或之后仲胺的N-去甲基化的結果。

血液和頭發是美沙酮檢驗的有效檢材。頭發分析對于診斷致命美沙酮中毒是有效的,因此,尸檢期間收集頭發非常重要,如果頭發分析顯示美沙酮和嗎啡都呈陰性,則可以排除阿片類藥物。盡管毛發分析對證明致命中毒無效,但它提供了與死亡前幾個月藥物使用相關的信息來源:它可以有效地強調耐受性降低,解決藥物使用是否是慢性的問題[28]。然而,頭發分析的一些局限性需要考慮,例如生物學變量,包括頭發生長的差異和藥物摻入的機制;汗液和皮脂的外部擴散可能導致假陽性結果;美容處理(即漂白和染色)可能會降低頭發中的藥物濃度等[18]。血液中美沙酮的低濃度也足以解釋死亡原因。在血液樣本中,離心臟越遠的血樣,美沙酮及其代謝物平均濃度越低。

此外,在懷疑美沙酮中毒的患者及死者中,應同時檢測其他精神藥物。越來越多的研究開始關注美沙酮與其他精神藥物聯合應用的危害,認為美沙酮與精神藥物的相關性是海洛因成癮者死亡的主要原因[29-30]。目前,美沙酮與海洛因成癮者使用苯二氮卓類藥物被報道較多,這種組合被認為是導致死亡的高危風險因素[13,31-33]。Vesna Mijatovic等報道,在54.84%的美沙酮濫用受害者死后血液樣本中,檢測到美沙酮與地西泮聯合使用,且兩者都在治療范圍內,提示應關注美沙酮與其他治療濃度的抗精神病藥和抗抑郁藥聯合應用的情況[4]。

研究顯示,美沙酮與地西泮聯合使用的濃度甚至高于單獨檢測到的美沙酮濃度。Mikoalenko等[32]推測,在美沙酮和苯二氮卓類藥物急性中毒時可能出現較高濃度的美沙酮,因為苯二氮卓類藥物與美沙酮競爭美沙酮受體,而在慢性濫用情況下可能出現較高濃度的美沙酮,因為苯二氮卓類藥物抑制代謝美沙酮的肝酶。此外,Poisnel等人提出,將苯二氮卓類藥物與美沙酮同時給予阿片類藥物成癮者,可誘導μ-受體上調并增加受體募集,使μ-配體更易接近,這種聯合給藥可能導致致命的呼吸抑制[34-35]。然而,與Mikoalenko和Poisnel在苯二氮卓類藥物聯合中毒病例中的發現相反,Vesna Mijatovic等并沒有發現與單獨美沙酮中毒病例相比,美沙酮的濃度更高[4]。

許多研究和臨床報告討論了苯二氮卓類藥物和阿片類藥物相互作用的藥代動力學機制[32,36-37]。此外,Kuryshev等人最近發表的數據[38]表明,心臟離子通道的藥效學相互作用可能是美沙酮和地西泮聯合治療增加心臟風險的機制。

4 美沙酮濫用死亡的法醫學檢驗要點

阿片類處方藥物,如氫可酮、羥考酮和嗎啡,仍然是濫用的主要問題,美沙酮,作為最常見的與成癮和戒斷相關的藥物,被認為是一種用于慢性疼痛管理的長效阿片類藥。然而,在過去的幾十年里,美沙酮迅速導致了服藥過量的死亡率上升。美國疾病控制中心報告稱,美沙酮的非故意死亡人數從1990年的790人大幅增加到2006年的5 400多人[39]。

目前,在所有引入美沙酮用于阿片劑使用者的解毒和/或MMT的國家,都觀察到了與美沙酮相關的死亡(methadone-related deaths,MRDs),而且在維持治療的前兩周(誘導期),死亡風險最高。MRD指的是所有含有微量美沙酮的中毒,無論是單獨使用還是與其他合法阿片類藥物聯合使用。世界范圍內的幾項研究結果顯示,在過去幾年中,美沙酮相關死亡呈上升趨勢,這主要是由于美沙酮在合法和非法來源的廣泛供應[39-40]。Wikner等人的研究結果[41]顯示,2003年至2010年,瑞典有776人死于海洛因,同期有342人死于美沙酮。其他國家也觀察到大量美沙酮死亡:Handley等人[42]發現,2000～2011年間,英格蘭和威爾士涉及海洛因和嗎啡的死亡人數有所減少,而與美沙酮相關的死亡人數則有所增加。

尸檢中,美沙酮中毒死者呈現出阿片類藥物成癮者經常發現的心臟異常,如心室肥大、心臟肥大、纖維化和嚴重動脈粥樣硬化[43]。心臟的病理組織學表現證實了美沙酮的心臟不良反應,尤其是存在急性心肌損傷的案例。心臟的病理組織學檢查結果與之前描述的成癮持續時間一致。

病理組織學發現,大多數美沙酮中毒死者檢出慢性持續性病毒性肝炎。肝臟疾病對藥物代謝的影響是高度可變的,嚴重肝損傷的吸毒者可能代謝阿片類藥物的能力下降[44]。

在所有美沙酮中毒死者的肺中幾乎都檢測到急性肺水腫的跡象。然而,在MRDs死者中,肺水腫被認為是由心臟引起的,這被噬含血黃素細胞的存在所支持的(在這些病例中,宏觀和微觀上都沒有肺組織出血)。一直以來,海洛因等阿片類藥物被認為與心肌退化無關,而可卡因和甲基苯丙胺等興奮劑類藥物具有心臟毒性。因此,美沙酮的慢性心臟損傷機制仍需深入探究。

已經證實,美沙酮通過抑制心肌細胞中的hERG K+通道,可以引起QTc間期延長,并導致潛在的致命性心律失常和心源性猝死[45]。最新的體外研究結果表明,心臟離子通道的藥效學相互作用增加了美沙酮和地西泮同時使用的風險。研究發現,同時給予地西泮改變美沙酮對心臟通道的作用是通過 Na+通道水平的相互作用,而不是通過對 K+通道水平的加性作用。因此,地西泮對美沙酮誘導的Na+通道阻斷的緩解可能會使hERG K+通道阻斷得不到補償,從而增加心臟風險[38]。此外,美沙酮有兩種對映體形式:r-美沙酮和s-美沙酮。R-美沙酮主要作為μ-阿片受體與藥物藥理活性有關,而s-美沙酮的藥理活性有限,但具有心臟毒性影響,具有更高的阻斷hERG K+通道的潛力[46]。最近發表的數據表明,CYP2B6慢代謝狀態與高s-美沙酮血藥濃度相關,但與r-美沙酮血藥濃度無關,后者隨后可引起QTc間隔延長[46]。此外,研究顯示男性比女性更容易受到低劑量美沙酮相關QTc延長的影響[47]。因此,有必要進行藥物遺傳學研究,特別是調查男性是否更容易受到美沙酮相關的心臟不良反應的影響。

5 結語

美沙酮是一種長效阿片類藥物,比其他阿片類藥物具有更高的風險,意外死亡的發生率很高。目前,已經采取了許多措施來解決與處方藥相關的死亡這一日益增長的問題。其中大部分與處方醫生的認知有關,加強臨床醫生對美沙酮的藥代動力學及其潛在濫用危害的教育,以及對與美沙酮相關的死亡人數不斷增加的認識,可能有助于減少該藥物的死亡人數。