小柴胡湯治療消化系統疾病研究進展

李棒棒,王 靜*

(1.天津中醫藥大學第一附屬醫院,天津 300193;2.國家中醫針灸臨床醫學研究中心,天津 300193)

小柴胡湯出自張仲景所著《傷寒論》,由柴胡、黃芩、半夏、人參、 炙甘草、生姜、大棗七味中藥組成,其功效為和解少陽、扶正祛邪,主治少陽病之半表半里證。方中柴胡、黃芩一散一清,疏肝解郁,透泄少陽邪熱;半夏、生姜辛開溫散,有通利腑氣、和胃安膽之功;人參、大棗、炙甘草補虛培元,健旺中土而御邪內傳。全方寒熱并用、攻補兼施、調達上下、宣通內外,在和解少陽的基礎上調節人體氣機的升降出入,并使機體的偏熱偏寒、偏盛偏衰狀態得以糾正,在治療消化系統疾病方面療效顯著[1]。本研究通過梳理相關文獻,對小柴胡湯治療消化系統疾病的臨床應用和機制進行綜述,以期服務于臨床與科研,拓展小柴胡湯的臨床應用范圍。

1 小柴胡湯的藥理學研究

現代藥理學對小柴胡湯進行了頗為詳細的研究,其治療消化系統疾病的有效靶點從以下幾個方面得到了闡釋:①調節胃腸道激素水平,改善胃腸動力[2-3];②提高機體抗氧化能力,增強胃腸道黏膜的防御力[4-5];③調節腦腸軸-腸道菌群,維持消化系統穩態[6-8];④減輕炎癥反應,加速損傷黏膜修復[9-10];⑤增強機體免疫,抑制HBV病毒復制[11-12];⑥控制感染作用,抑制幽門螺桿菌等[13-14]。小柴胡湯在治療功能性消化不良、反流性食管炎、膽汁反流性胃炎、慢性胃炎、潰瘍性結腸炎、慢性乙型肝炎、慢性膽囊炎等疾病時,因藥理作用與這些疾病發病機制有一致性,其臨床療效顯著,值得推廣應用。

2 小柴胡湯治療消化系統疾病

2.1 功能性消化不良

功能性消化不良是指具有上腹痛、上腹脹、早飽、上腹部燒灼感、食欲不振、噯氣、惡心、嘔吐等慢性消化不良癥狀,且無器質性、系統性或代謝性疾病的一種臨床綜合征[15]。功能性消化不良屬中醫“胃痞”“胃脘痛”范疇,與感受外邪、飲食不節、情志失調、 勞倦或久病、先天稟賦不足有關,常表現為肝郁脾虛、肝胃不和,而臨證常見的“食欲不振”恰與小柴胡湯證 “默默不欲飲食”“心下滿,口不欲食”相吻合。中醫治療功能性消化不良多著眼于疏肝、健脾、和胃,小柴胡湯疏肝健脾、和胃降逆,其中君藥柴胡疏泄橫逆之肝氣,黃芩、半夏、生姜辛開苦降,調脾胃之氣機,人參、大棗、炙甘草甘補脾胃。諸藥合用,使脾升胃降、氣機通暢,其癥自除[16]。

有大量研究表明,小柴胡湯可有效治療各種證型的功能性消化不良。劉曉勤[17]研究發現,對于肝郁脾虛型功能性消化不良患者,采用小柴胡湯加減治療有確切的效果,且安全性高,鄧素萍等[18]所做研究支持了這一觀點。同時易志忠[19]發現小柴胡湯加減能有效緩解肝胃不和型功能性消化不良的臨床癥狀,并可改善焦慮抑郁狀態,提高患者生活質量。此外,多項研究表明多潘立酮聯合小柴胡湯可提高血清胃泌素、胃動素水平,加速胃腸運動,緩解功能性消化不良患者胃脘部痞滿、食欲不振等臨床癥狀[2,3]。鄒毅成等[20]研究發現,對于肝胃不和型功能性消化不良患者,馬來酸曲美布丁聯合加味小柴胡湯可通過降低神經遞質5-羥色胺、血漿神經肽S受體1及血管活性腸肽水平降低內臟高敏感性,并可抑制炎性反應、改善胃腸運動功能。除了臨床試驗外,基礎實驗也對小柴胡湯加減治療功能性消化不良具體機制進行了有益探索。戴維[6]在大鼠實驗中發現小柴胡湯可通過上調下丘腦、脊髓、胃腸等組織產生的胃促生長素、P物質,下調血管活性腸肽蛋白表達,從而維持腦與腸的動態平衡,有效改善胃腸動力。

2.2 反流性食管炎

反流性食管炎是因胃與十二指腸的內容物反流入食管,從而導致食管黏膜組織損害的一種胃食管反流病,亦是消化系統的常見病、多發病。其機制與下食管括約肌松弛、食管蠕動功能減弱和廓清能力下降、反流物攻擊、內臟高敏感性等多種因素有關[21]。反流性食管炎中醫病名為“吐酸”“噎膈”,且食管在中醫屬于胃的范疇。脾失健運,肝膽失于疏泄,肝氣橫逆犯胃,胃失和降,從而導致少陽樞機不利,反酸燒心、嘈雜灼痛,發為此病[22]。《素問·至真要大論篇》曰:“少陽之勝,熱客于胃,煩心心痛,目赤欲嘔,嘔酸善饑……”可見自古便有反流性食管炎與少陽病之間存在強烈相關性的記載,而小柴胡湯能調寒熱、安胃氣、和少陽,疏通反流性食管炎之少陽樞機不利。

阮琪等[23]系統評價后認為,小柴胡湯加減治療反流性食管炎較常規西藥治療,能明顯改善反酸、燒心等臨床癥狀,且不良反應少、安全性高。高平[24]研究發現,小柴胡湯加減治療反流性食管炎的臨床效果優于雷貝拉唑鈉腸溶片聯合多潘立酮片治療,且患者不良反應發生率較低。趙英華等[25]研究發現,小柴胡湯加減治療反流性食管炎較多潘立酮片聯合鹽酸雷尼替丁膠囊,能明顯改善臨床癥狀,縮短治療時間。LI Z等[26]研究證實,加味小柴胡湯能增加食管下括約肌壓力、減少無效吞咽、調整食管運動的協調性、提高食管廓清率,從而有效治療胃食管反流病,而反流性食管炎正是胃食管反流病的一種。同時,研究發現,小柴胡湯加減治療肝胃郁熱型、肝胃不和型反流性食管炎有效率高,優于傳統的口服質子泵抑制劑治療方案[27-28]。且多項臨床試驗表明,小柴胡湯加減聯合雷貝拉唑治療肝胃不和型反流性食管炎臨床效果較優[4-5],可提高血清中超氧化物歧化酶、總抗氧化能力水平,抑制丙二醛的生成,增加食管黏膜的防御能力。

2.3 膽汁反流性胃炎

膽汁反流性胃炎是由于大量含有膽酸、溶血磷脂酰膽堿、胰酶的十二指腸液反流入胃,引起胃黏膜表面黏液屏障受損、黏膜充血水腫等一系列病理改變的慢性胃炎特殊類型,其臨床表現為腹痛、腹脹、惡心、嘔吐等?，F代研究認為膽汁反流性胃炎病因復雜,主要涉及幽門功能不全、胃腸協調運動障礙、胃排空延遲、膽道感染或膽汁逆流、膽囊功能異常等[29]。中醫學中并無膽汁反流性胃炎病名,多將其歸入“膽癉”“嘔吐”“胃脘痛”等范疇,其基本病機為情志不暢、肝郁氣滯、飲食不節或素體脾胃虛弱等原因導致的中焦氣機郁滯、肝膽失于和降、肝氣犯胃、膽汁上逆于胃[30],而小柴胡湯疏利三焦、調暢氣機、和胃安膽,可治療膽汁反流性胃炎。

實驗研究表明,小柴胡湯治療膽汁反流性胃炎具有靶點多樣化的特點[29,31-33],一方面可促進血清胃動素的分泌,抑制血清胃泌素、膽囊收縮素的分泌;另一方面可調節一氧化氮、超氧化物歧化酶水平以參與機體自由基代謝,達到抗氧化效果。同時有大量臨床研究對小柴胡湯治療膽汁反流性胃炎的有效性進行了驗證。周永池[34]研究發現,小柴胡湯加減治療膽汁反流性胃炎的有效率高于馬來酸曲美布汀片組,且安全性高。劉富森[35]研究發現,小柴胡湯聯合西藥奧美拉唑腸溶膠囊和枸櫞酸莫沙必利分散片治療膽汁反流性胃炎較單純西藥組有效率更高。宋旭祖[36]對膽汁反流性胃炎患者應用小柴胡湯加減治療,在提高臨床治療效果的同時降低了復發率。

2.4 慢性胃炎

慢性胃炎是一種由多種病因引起的胃黏膜慢性炎癥或萎縮性病變疾病,幽門螺桿菌感染是其最常見的病因[37]。慢性胃炎屬于中醫 “胃脘痛” “痞滿” “嘈雜”等范疇,多與外邪干胃、飲食內傷、情志不暢、脾胃虛弱等有關[38]。而小柴胡湯具有疏肝和胃、清解郁熱之效,可有效治療多種證型的慢性胃炎,如肝胃不和、肝胃郁熱等。

小柴胡湯治療慢性胃炎的作用機制可能與抑制幽門螺桿菌、減輕炎癥反應、加速損傷黏膜修復、增強胃黏膜屏障功能、改善胃腸動力等有關。馬勇[39]通過臨床試驗發現,肝胃不和型慢性淺表性胃炎采取加味小柴胡湯治療,可有效改善患者臨床癥狀,且安全性高。董昕東等[40]通過臨床試驗證實,小柴胡湯加味治療慢性淺表性胃炎肝胃郁熱型、肝胃不和型療效優。周衛闖[9]采用小柴胡湯合四君子湯聯合質子泵抑制劑治療慢性淺表性胃炎,可提高血清表皮生長因子、前列腺素E2水平,臨床效果顯著、安全性高。胡于琴[10]研究發現,小柴胡湯加減聯合奧美拉唑治療慢性胃炎療效顯著,相較單一使用奧美拉唑而言,可顯著提高患者血清表皮生長因子水平,同時降低血清Bcl-2、胃黏膜氧化酶-2和P-p65表達水平,提高患者生活質量。耿蕾等[41]研究發現,小柴胡湯加減聯合維生素B2治療肝郁犯胃型慢性胃炎患者可通過調節胃泌素-17、胃促生長素、胃蛋白酶原Ⅰ及胃動素、乙酰膽堿酯酶水平,有效緩解臨床癥狀。

2.5 潰瘍性結腸炎

潰瘍性結腸炎是一種以結直腸黏膜連續性、彌漫性炎癥為病理特征的慢性非特異性腸道炎癥性疾病,其病因多樣化,主要與遺傳、環境、感染、免疫、腸道菌群及黏膜完整性等因素有關,臨床表現為腹瀉、腹痛、黏液膿血便、里急后重等[42]。此病歸屬中醫“久痢”范疇,基本病機是濕熱瘀毒蘊結腸道,氣機阻滯,損傷腸絡導致腐敗化瘍和膿血[43]。

《傷寒論》云:“陽明病,發潮熱,大便溏,小便自可,胸脅滿不去者,與小柴胡湯”,指出小柴胡湯可治療“熱重下利”之癥,其作用機制在現代研究中亦有所闡述。卜思媛等[44]研究證實,小柴胡湯加減治療大腸濕熱型潰瘍性結腸炎臨床療效確切。陳佳等[45]研究發現,小柴胡湯合桃花湯治療潰瘍性結腸炎,能顯著降低炎癥因子血清腫瘤壞死因子-α、超敏C反應蛋白、白介素-6等炎癥因子水平,升高白介素-10水平,臨床療效確切。李又春等[7]研究發現,小柴胡湯聯合美沙拉嗪治療急性期潰瘍性結腸炎在改善臨床癥狀、提高療效方面較單一使用美沙拉嗪更優,其作用靶點呈現多樣性特征:①抑制腸道炎癥反應:血清腫瘤壞死因子-α、白介素-1β、大便白細胞計數、C反應蛋白、糞便鈣衛蛋白降低,而抑炎因子白介素-10和轉化生長因子β1升高;②調節腸道菌群豐富度:乳果糖氫呼氣試驗陽性率、細菌內毒素降低;③減輕腸黏膜屏障損傷:二胺氧化酶、血清D-乳酸降低。

2.6 慢性乙型肝炎

慢性乙型肝炎是一種感染乙型肝炎病毒后發生的慢性傳染性肝臟疾病,具有進展性、隱匿性、復雜性的特點,發病率高、病程長,不易治愈[46]。中醫將其納入“脅痛”“積聚”“肝著”范疇,此病患者多素體虛弱,加之情志不遂、飲食不潔、邪毒侵襲等誘因導致肝郁脾虛、肝絡失和,其臨床表現為脅肋脹痛、納呆嘔惡、口苦等,此正與張仲景對小柴胡湯典型癥狀的描述“胸脅苦滿,嘿嘿不欲飲食,心煩喜嘔”相對應。

小柴胡湯疏肝健脾、和絡止痛,兼扶機體之正氣、驅入侵之邪毒,可增強機體免疫,改善肝功能,抑制乙肝病毒復制,抑制肝纖維化,相關理論已得到大量臨床試驗證實[12,47-49]。馮珍等[50]研究發現,小柴胡湯加味治療肝郁脾虛型慢性乙型肝炎時,可顯著改善患者臨床癥狀,降低乙型肝炎病毒表面抗原定量。吳坤顯[51]臨床研究發現,加味小柴胡湯聯合拉米夫定治療慢性乙型肝炎較單用拉米夫定有效率更高。同時,有研究發現,小柴胡湯聯合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎,較單用恩替卡韋治療療效更優,可明顯改善患者脅痛、易怒、惡心嘔吐、胸悶腹脹、身目發黃等臨床癥狀,亦可在一定程度上提高患者血清谷丙轉氨酶復常率、血清乙型肝炎病毒e抗原及HBV-DNA轉陰率[52-54]。

慢性乙型肝炎并發癥較多,若未及時干預則可能進行性加重,以肝細胞炎性壞死、肝纖維化、肝硬化、肝癌、肝性腦病的方式顯現。Nrf2是拮抗氧化應激的主要調節因子,有實驗對四氯化碳誘導的肝臟纖維化大鼠模型施以小柴胡湯,發現可通過上調Nrf2通路以抑制活化的肝星狀細胞,改善肝功能和纖維化程度[55,56];另有研究發現,小柴胡湯亦可通過上調該通路來減輕硫代乙酰胺誘導的肝性腦病星形膠質細胞水腫[57]。

2.7 慢性膽囊炎

慢性膽囊炎是由膽囊結石(以膽固醇結石為主)、細菌感染、膽囊排空障礙等引起的一種以膽囊炎性病變為特征的消化系統常見疾病[58]。慢性膽囊炎屬中醫“膽脹”“脅痛”“黃疸”范疇[59],發病多與飲食不節、嗜食肥甘厚味、濕熱之邪壅滯中焦、外邪侵襲、情志失調有關。該病基本病機為濕熱內蘊、氣機郁滯、膽降失常,小柴胡湯全方疏肝利膽、膽胃同治,且方中人參、大棗、炙甘草健旺中土,正合慢性膽囊炎遷延日久所致的中焦虛弱。且早在東漢已有記載小柴胡湯可治療慢性膽囊炎常見的黃疸癥狀,《傷寒論》云:“陽明中風,脈弦浮大而短氣,腹都滿,脅下及心痛,久按之氣不通,鼻干不得汗,嗜臥,一身及面目悉黃……與小柴胡湯?！薄督饏T要略》亦云:“諸黃,腹痛而嘔者,宜柴胡湯。”

此外,大量臨床研究為小柴胡湯治療慢性膽囊炎提供了依據。李珂等[60]研究發現,小柴胡湯加減能夠有效改善慢性膽囊炎患者臨床癥狀。吳波[61]發現,較常規西醫治療,小柴胡湯加減不僅能治療慢性膽囊炎,且安全性高。另有多項研究發現,采用小柴胡湯加減治療肝郁氣滯型慢性膽囊炎患者,臨床療效優,且安全性高,復發率低[62-63]。王嬋[64]研究發現,小柴胡湯聯合熊去氧膽酸組較單用熊去氧膽酸能明顯緩解慢性膽囊炎合并膽結石患者的臨床癥狀,降低血清總膽汁酸、膽紅素、總膽固醇水平,改善肝功能、膽囊功能。既往小柴胡湯治療慢性膽囊炎多著眼于該方抑制炎癥反應、控制感染的作用,隨著現代研究的進一步深入,已發現多個小柴胡湯治療膽囊炎的新靶點,如降脂、抗感染、調節機體免疫功能等[65]。

3 結語

小柴胡湯是和解少陽法之代表方,全方寒溫并用,攻補兼施,在和解少陽的基礎上調節人體氣機,肝脾同治、膽胃同調,促使機體功能協調統一。靈活應用小柴胡湯治療多種消化系統疾病,臨床療效顯著,可改善機體中醫臨床證候,且不良反應小,復發率低,具有一定的研究價值與應用前景。但以往實驗研究也存在臨床試驗樣本量太小,設計不嚴謹以及未進行長期跟蹤等問題,今后應致力于開展更大樣本量、更科學、更嚴謹的多中心隨機化臨床試驗研究,為臨床治療提供有力依據。在基礎研究方面,小柴胡湯治療消化系統疾病的藥理作用從調節胃腸激素水平、提高機體抗氧化能力、調節腦腸軸-腸道菌群、減輕炎癥反應和增強機體免疫力等方面得到了闡釋,但相關研究有限,結論具有一定的局限性。對此,未來應加大基礎實驗力度以闡明具體機制,同時應積極探索小柴胡湯對消化系統疾病新的作用靶點,以期為臨床研究提供新思路。