金納多治療血管性認知障礙的回顧性研究

孫曉偉，景允南

目的 評價金納多改善血管性認知障礙的療效。

方法 回顧性分析黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院2018年1月—2020年5月因血管性認知障礙住院患者的臨床及隨訪資料。按隨訪期間是否連續服用金納多進行分組，使用傾向性評分法進行匹配，觀察隨訪2年后MoCA和功能活動問卷（functional activites questionnaire，FAQ）評分，評估金納多的療效。

結果 共納入233例患者，金納多組59例，對照組174例。無放回傾向性評分匹配后，金納多組和對照組各匹配56例，兩組基線差異無統計學意義。2年隨訪結束時，兩組MoCA評分均較治療前降低（P＜0.001），金納多組MoCA評分優于對照組，差異有統計學意義（P=0.029）；金納多組FAQ評分較治療前無明顯改變（P=0.059），對照組FAQ評分明顯增高，差異有統計學意義（P＜0.001），兩組2年隨訪FAQ評分差異無統計學意義（P=0.136）。

結論 金納多有助于緩解血管性認知障礙患者認知功能下降，維持患者日常生活能力。

中國是世界上癡呆患者人數最多的國家，但癡呆的診斷和管理不足仍然較為常見[1]。血管性癡呆是癡呆的第二大病因，卒中患者1/2以上有認知功能障礙，近1/3發生癡呆，如果考慮所有認知功能下降的患者，則認知功能障礙的發生率可達50%～75%[2]。血管性認知障礙（vascular cognitive impairment，VCI）指腦血管病變及其危險因素導致的臨床卒中或亞臨床血管性腦損傷，涉及至少一個認知域受損的臨床綜合征，涵蓋了從輕度認知障礙到癡呆，包括混合性病理所致的不同程度的認知障礙[3]。在中國65歲以上老年人中，輕度認知障礙的總體患病率為20.8%，其中腦血管病和血管危險因素所致的輕度認知障礙占所有輕度認知障礙的42.0%[4]。腦血管病變和神經退行性病理過程存在相互作用，對認知損害有累加效應[5]。當前，由于癡呆治療藥物研發的失敗，臨床上更加重視對VCI的早期診斷和干預，這可能有助于延緩認知障礙向癡呆的發展進程[6]。金納多的主要成分，如銀杏黃酮苷和銀杏內酯等，已在多項動物實驗中被證實能夠通過神經保護、抗氧化、抗炎、抗缺血和心血管保護活性等機制挽救神經元，積極改善癡呆的進程[7-11]。

傳統的隨機對照試驗篩選條件嚴格，干預措施單一，具有高可信度的同時也越來越脫離真實世界[12]；在真實世界中，研究受多種危險因素或藥物因素共同影響的疾病時，隨機對照試驗暴露出樣本難以匹配以及研究成本激增等問題。本研究對VCI患者進行回顧性分析，通過傾向評分匹配控制真實世界中影響療效判斷的混雜因素，探討金納多治療血管性認知障礙的療效。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院針灸五科2018年1月—2020年5月符合入組標準并完成隨訪的233例VCI患者。

納入標準：①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南（2014）》[13]、《中國腦出血診治指南（2014）》[14]并經影像學診斷為卒中且處于恢復期；②符合2011版《血管性認知障礙診治指南》[15]中VCI的診斷標準；③年齡＞18歲，2周≤病程≤6個月；④生命體征穩定。

排除標準：①既往有認知障礙；②認知障礙由其他疾病引起（中毒、內分泌疾病、代謝疾病、藥物濫用、全身系統疾病、顱腦外傷、神經系統腫瘤、神經系統感染性疾病、多發性硬化等）；③臨床資料不全；④合并精神疾病或心理疾病；⑤肝、腎等重要器官功能不全；⑥因卒中致殘而無法進行MoCA和功能活動問卷（functional activities questionary，FAQ）評分。

1.2 研究方法 根據病歷記錄，收集患者的年齡、性別等人口學信息，VCI危險因素（高血壓、血脂異常、糖尿病、心血管疾病、腦血管事件、年齡、教育程度等），住院和隨訪期間金納多使用情況以及二級預防措施執行情況（抗血小板、控制血壓、控制血糖、控制血脂異常）。

按以上標準納入患者，并根據是否在隨訪期內連續服用金納多（每日服用80～240 mg）且中途停藥不超過1個月，將患者分為金納多組和對照組。

主要結局指標：隨訪2年，使用MoCA評估患者認知障礙程度[16]。次要指標：采用FAQ評估日常活動功能。

1.3 統計學方法 采用Stata 16.0軟件psmatch2程序包處理可能影響療效的混雜因素（性別、年齡、危險因素、二級預防措施），通過logistic回歸計算兩組研究對象的傾向評分值，按1∶1最近鄰匹配法分別進行有放回匹配和無放回匹配，卡鉗值為0.01。

計量資料組間比較采用獨立樣本t檢驗，方差不齊時使用校正后的t’檢驗。計數資料組間比較采用皮爾遜χ2檢驗。等級資料及非正態分布數據采用非參數檢驗。P≤0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

共納入患者233例，金納多組59例，對照組174例。有放回匹配獲得金納多組56例，對照組121例；無放回匹配獲得金納多組56例，對照組56例，提取無放回匹配兩組患者資料，并對兩組臨床基線資料、MoCA評分和FAQ評分進行分析。

2.1 傾向評分匹配結果 有放回匹配獲得金納多組56例，對照組121例，是否連續服用金納多是MoCA評分分值改變的影響因素，具有統計學意義（1.96≤|t|＜2.58）；無放回匹配獲得金納多組56例，對照組56例，是否連續服用金納多是MoCA評分分值改變的影響因素，具有顯著的統計學意義（|t|≥2.58），見表1。

表1 傾向評分匹配Table 1 Propensity score matching

2.2 無放回匹配基線資料 提取并分析無放回匹配患者臨床基線資料，兩組患者基線資料差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性（表2）。

2.3 無放回匹配起止點MoCA評分 隨訪2年后，兩組內前后的MoCA評分均下降，P＜0.001，具有統計學意義，兩組患者認知水平均有下降；隨訪2年后，兩組終點間MoCA評分存在差異，P=0.029，金納多組認知水平下降水平較對照組更輕（表3）。

表3 起止點MoCA評分Table 3 MoCA scores at the starting and ending points

2.4 無放回匹配起止點FAQ評分 隨訪2年時，金納多組FAQ評分改變無統計學意義；對照組FAQ評分下降，P＜0.001；且兩組終點間FAQ評分差異無統計學意義（表4）。

表4 起止點FAQ評分Table 4 FAQ scores at the starting and ending points

3 討論

隨著我國社會老齡化的發展，癡呆的發病率逐年提高，已經成為一項重大的公共衛生問題。VCI被認為是因腦區低灌注腦血管疾病引發的腦組織缺血缺氧或組織損傷等誘發的認知障礙綜合征。與阿爾茨海默病不同，VCI是可以通過治療血管疾病和控制VCI的危險因素（如高血壓和糖尿病）來預防和延緩病情進展的[17]。VCI的早期具有一定的可逆可治性，早期診斷、控制危險因素、改善認知治療和對癥治療可不同程度地改善患者的認知和記憶功能，減緩癡呆的加重，維持患者的正常社會功能[18]。

在醫學領域，傾向分數經常被用來比較治療方法，或評估任何非隨機因素之間的關系[19-20]；在真實世界中，患者個體的情況不盡相同，研究對象各自的混雜因素在組間分布并不均衡，導致了觀察性研究分組時出現選擇偏倚，使用傾向分數調整后可消除抽樣過程中組間不平衡現象[20]。本研究采用傾向性評分的方法進一步處理，放回和不放回匹配的平均處理效應均顯示是否服用金納多是MoCA評分分值改變的影響因素，且具有統計學意義（|t|≥1.96）。無放回匹配后兩組患者起點的性別、年齡、危險因素、二級預防措施、MoCA評分、FAQ評分均具有可比性。研究前后，兩組MoCA評分均降低（P＜0.01），金納多組MoCA評分優于對照組，差異有統計學意義，說明服用金納多能夠減緩VCI患者認知功能下降。研究前后，金納多組FAQ評分無明顯改變，對照組FAQ評分明顯增高（P＜0.01），但在終點，兩組FAQ評分無明顯差異，提示服用金納多能夠減緩VCI患者日常功能活動下降，但在2年的隨訪期內不顯著。

綜上所述，金納多因其不良反應少、口服生物利用度高、多靶點治療的特點，逐漸成為VCI患者的常見用藥，并展現出良好的治療效果。多項研究表明，金納多可以通過降低β-淀粉樣蛋白水平[9，11，21]、抗氧化[8，10，21]、促進神經細胞分化和抑制凋亡[22-23]、促進血管再生[24-25]、抗炎[23，26-27]、提高神經遞質水平[28-29]和保護血腦屏障[30]等機制綜合改善VCI患者認知水平。本研究結果表明，VCI患者持續口服金納多能夠有效減緩認知水平下降的進程，維持患者正常的日常功能，是緩解血管性認知障礙的有效方法。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。