基于腦網絡分析法探析針刺長強穴治療孤獨癥譜系障礙的響應模式

卜婉萍

（泉州醫學高等專科學校，福建 泉州 362011）

孤獨癥譜系障礙（autism spectrum disorder，ASD）是全球共同關注的公共衛生問題，近年來其發病率越來越高，其核心癥狀常見有刻板行為、情感缺陷、社交能力障礙等［1］。目前臨床上對該病的發病機制仍闡述不明，對其診斷主要依靠量表進行評估。近年來隨著功能磁共振成像技術（fMRI）飛速發展，具有客觀性、可視性、無創性等顯著的優點，因此越來越多的研究者將其應用于ASD 的診斷及療效評價研究。目前臨床上對該病的治療手段有限，而針灸療法應用于ASD 的療效顯著，因此備受青睞。長強穴作為督脈上的絡穴，是督脈上經氣初始的穴位，基于督脈入絡腦理論選擇在督脈上取穴常具有醒腦開竅、安神定志之功，故長強穴常用于治療與腦相關的疾病，其選穴依據有古代文獻及現代臨床研究的理論支撐。早在《靈樞.癲狂》記載：“治癲疾者，常與之居，察其所當取之處，病至視之，有過者瀉之，灸窮骨二十壯，窮骨者，骶骨也。”［2］《難經·二十八難》中也有腦病與督脈關系密切記載：“督脈者……上至風府，入屬于腦。”［3］現代基礎研究認為針刺長強穴參與并介導了腦神經的保護作用，對學習記憶能力形成過程及情緒的產生有影響［4］；臨床研究也表明針刺長強穴可以改善腦癱患兒的語言能力、學習記憶能力等［5］。前期對針刺長強穴治療ASD 的研究主要著眼于基礎研究及臨床療效觀察為主，隨著fMRI 技術手段的不斷應用，其可進行全腦功能活動成像的優勢也越來越凸顯，因此近年來fMRI 技術被廣泛地應用于腦科學研究領域。不同于傳統的刺激-響應信號處理方式，基于fMRI 技術的腦網絡分析方法擺脫了傳統的線性假設，以更直觀更全面的形式反映出了人腦復雜的活動狀態。越來越多的研究發現不同的腦相關疾病呈現出來的腦網絡具有差異性，如MOSELEY 等［6］在研究中發現自閉癥患者的全腦功能連接度低于正常受試者，加之fMRI 技術具有無創且可重復性高的優點，故嘗試引入腦網絡分析的角度對針刺長強穴治療ASD 的腦響應模式進行討論具有可行性。

1 腦網絡分析法的理論基礎

眾所皆知大腦是人體中最復雜的器官，素有“人體紫禁城”的稱謂，隨著影像學技術的發展，人們發現腦區通過無數的連接點鏈接成一個復雜的網絡結構，腦網絡的連接如若出現異常也會對腦功能產生影響，從而導致疾病的發生。從微觀層面而言，腦網絡之間依賴著約1014個神經元之間信息的相互傳播構建了大腦的生物運作系統；從宏觀層面來看，人腦的認知、情感、記憶等復雜活動也依賴著不同的功能區之間的交互而實現［7］。因此，人類的認知、記憶、學習等高級功能甚至腦相關疾病皆與大腦有著千絲萬縷的聯系，人類對其探索從未停止。有研究者在fMRI 技術的基礎上提出了靜息態功能磁共振及人腦連接組等概念并將其廣泛地應用于腦網絡分析以進行人腦研究，該技術可直觀地反映出大腦病變或受到刺激時的腦功能變化。目前應用于腦科學研究中最常見的技術手段是血氧水平依賴功能磁共振成像（blood oxygen level dependent fMRI，BOLD-fMRI），即狹義上的fMRI。腦網絡分析法正是建立在該技術手段基礎上的腦科學研究方法，主要包括腦功能連接分析法、低頻波動振幅分析法、局部一致性分析法、小世界模型分析法。

腦網絡分析法的理論基礎，見圖1。在fMRI 技術支持下通過對觀測區域中血流動力學的變化來實現對不同腦功能區域的定位，再將被檢測腦功能區域進行比較，觀測人腦在健康狀態下與疾病狀態下的差異性以實現對疾病機制的進一步探究。目前認為腦網絡由感知皮層系統、偽跡系統、聯合皮層系統及邊緣系統共同構成，完整的腦網絡概念包括了在腦解剖基礎上提出的腦結構網絡以及在腦功能連接基礎上提出的腦功能網絡。在上述基礎上結合計算機技術進行關聯、統計、分析構建了可靠的腦網絡分析方法并將其應用于醫學研究，可以合理地解釋ASD、癲癇等多種疾病的發病機制，將其應用于針刺研究可進行針灸效應的闡述。因此，通過該方法可以更加全面、深入且直觀地觀察針刺長強穴時ASD 患者腦網絡的變化，有助于進一步探索并厘清針刺長強穴治療ASD 時對各腦區之間的相互作用機制。

圖1 腦網絡分析法的理論基礎

2 ASD 患者腦網絡的改變

隨著腦科學的不斷進展，基于fMRI 技術的腦網絡分析方法被廣泛地應用于ASD 患者的相關研究。現有研究表明，ASD 的核心癥狀與腦網絡改變有著不同程度的聯系［8］。ASD 的發生與患者腦內結構如白質與灰質的破壞及多區域功能紊亂有關［9］。ASD 患者梭狀回結構發育的異常導致其對面部的識別能力下降，因此ASD 患者在看到人臉時其梭狀回表現為低興奮性活動［10］，其核心癥狀中的社交障礙與之有關，且DOUGHERTY 等［11］在其研究中也進一步證實ASD 患者癥狀的嚴重程度與梭狀回結構不對稱的程度有關。ASD 患兒的顳下回、部分顳葉體積與正常兒童具有差異性［12］，且其顳葉白質纖維的局部連接異常，會對ASD 患兒的語言功能產生影響［13］。

通過fMRI 技術觀測下發現靜息態下ASD 患者腦皮質、海馬、小腦等區域組織結構特征與健康人群存在區別［14］，由此推測ASD 患者的認知、語言和情感交流等功能障礙與腦結構網絡異常引起腦功能網絡紊亂有關。相關學者的研究結果也提供了強有力的證據，MORIUCHI 等［15］研究發現，ASD 患兒不同腦區域的皮質厚度不一致，如ASD 患者枕葉面部區域的皮質解剖異常與ASD 患者出現社交缺陷具有相關性，而ASD 患者右側額眼區皮質厚度的減少可提示該類型患者腦背側注意網絡的結構異常與定向注意力障礙有關［16］。ASD 患者的額葉、顳葉、頂葉等腦區體積與正常人群存在差別［17］。SUPERKAR 等［18］研究也發現ASD 兒童患者的整個大腦區域及其相關子系統均有過度連接的特點，且此與ASD 患者的癥狀輕重程度有關。默認模式網絡（default module network，DMN）作為人腦最為核心的功能系統之一，是信息中繼站，解剖結構包括后扣帶回皮質、楔前葉、內側前額葉皮質、頂下小葉及雙側顳葉皮質，功能上與復雜的認知有關。在任務態fMRI 技術觀測下發現ASD 患者的默認模式網絡及皮下核團等腦區的功能連接出現異常，表現為默認模式網絡活動度降低，ASD 患者的認知行為異常與此有關［19］。同時在任務態fMRI 技術下觀察到ASD 患者與認知相關的腦區激活出現異常，主要表現在部分海馬區域激活程度減弱甚至出現無激活的狀態，而前額葉區域呈現出了過度激活的抑制狀態［20-21］。由此可見，基于fMRI 技術的腦網絡分析法不斷地被應用于ASD 的腦網絡相關研究，且現有的研究認為各腦區之間信息整合、處理的障礙改變了ASD 患者的腦網絡，而針灸可增加關聯功能連接來激活相應腦區，可增強默認模式網絡與其他腦區與之間的功能連接以發揮調節腦網絡作用［22］。

3 探析針刺長強穴治療ASD 時的響應模式

3.1 針刺長強穴對ASD 患者腦網絡的影響 針刺長強穴已被證實對治療ASD 有顯著療效，對ASD患者涉及語言、運動平衡、情緒調節等多個功能腦區有影響，因此針刺長強穴也參與了腦網絡的調節。在fMRI 技術觀測下發現ASD 患者認知、學習記憶、行為相關腦區的激活狀態表現為皮質相關區域的抑制狀態，與主流的觀點即ASD 患者的默認模式網絡活動度降低相契合；還表現為部分海馬區域激活程度減弱甚至出現無激活的狀態［20-21］。可知ASD 患者前額葉皮質與情緒、認知、運動等相關的默認模式網絡在執行認知任務時其活動度會降低甚至出現抑制，從而對患病人群的情緒、認知等過程產生影響，而黃曉真和齊詩儀等［23-24］的研究顯示針刺長強穴可促進皮質區域與認知相關蛋白的表達量增加，前額葉皮質、雙顳側皮質屬于默認模式網絡組成，針刺長強穴使相關皮質區域與認知學習相關蛋白表達量增多，可以增加默認模式網絡的活躍度，從而改善其與其他大規模網絡之間的失衡關系以起到改善認知學習能力的功能。海馬及其齒狀回作為邊緣系統的重要組成部分，和邊緣系統一樣與情緒、學習記憶行為密切相關，結合筆者前期的基礎研究結果，即針刺長強穴會引起fMR1 基因敲除小鼠海馬及小腦區域內認知學習相關蛋白表達量的增加［4，25］，可以初步認為針刺長強穴激活了海馬、齒狀回等邊緣系統及與小腦相關聯的感覺皮層系統，二者共同參與了針刺長強穴治療ASD 時的響應環節。小腦網絡隸屬于感覺皮層系統，與人體感覺運動密切關聯，ASD 兒童普遍存在運動障礙［26］，針刺長強穴則能有效地改善ASD 患兒的運動功能［27］。因此針刺長強穴的起效機制可能是通過對感覺皮層系統-默認網絡模式-邊緣系統的調節。

3.2 中樞整合機制下的大規模網絡響應模式 關于針刺起效的作用機制科學家們紛紛提出了不同假說，例如主流的邊緣系統負激活理論、針刺調制邊緣葉-旁邊緣葉-新皮質網絡等［28］。毋庸置疑，針灸的起效應當是一個整體網絡調節的過程，針灸不僅通過增加運動認知連接來激活運動和感覺運動網絡中的相關腦區，還增強了雙側初級運動皮層和默認模式網絡之間的功能連接，腦網絡在針刺作用下可發生重組［22］。根據“經穴特異性-腦相關學說”［29］，針刺長強穴后干預信息經過腦中樞整合繼而激活相關特定腦區為啟動大規模網絡響應做好準備，針刺長強穴后腦網絡中的感覺皮層系統-默認網絡模式-邊緣系統應答了響應呈現激活狀態；激活后的腦區活躍度增加，有效功能連接變多有利于失衡腦網絡穩態的恢復；腦網絡穩態恢復的信息再次傳達至高級中樞并產生整合機制引起復雜腦網絡的響應，從而實現對腦網絡的整體調節以起到改善認知、學習能力及情緒調節等的功能。因此針刺長強穴治療ASD 時的響應模式不是單個腦區的疊加而是高級中樞整合模式下的大規模網絡模式，見圖2。但針刺長強穴后腦網絡中相關激活區域在應答響應過程中是同步的還是有先后之別不得而知，需要在今后的研究中開展具體的實驗進一步探究。

圖2 針刺長強穴后的相關腦區響應模式示意圖

4 小 結

針刺長強穴治療ASD 不僅是腦中樞效應的作用，其內分泌、免疫、腸道菌群等也參與了網絡的調節，因此一個完整的響應模式應當是基于人體為整體觀的模式即體表-腧穴-臟腑-腦的響應模式。本文闡述了針刺長強穴治療ASD 時腦網絡的響應模式，仍有不足。縱觀現有的針灸研究亦大部分以神經、免疫、內分泌等為切入點進行基礎效應研究，且多以還原論為主的線性研究，該方法僅能闡述與針灸起效有關的部分因果關系，無法全面地考慮到引起針灸效應的諸多因素，而fMRI 技術的腦網絡分析方法也多以腦網絡效應研究為主，沒有關注到針刺時其他臟腑器官的影像表現，因此今后的研究中如若能以fMRI 技術作為觀測手段的研究方法，并將上述二者進行結合，會呈現一個更加全面且完善的針灸效應，網絡分析的整體觀念方法如果能拓展到基礎研究、臨床研究等將更富有意義。