腎細胞癌聯合治療的研究進展

溫強海，劉海城，鄒軍榮，鄒曉峰,3,4

腎細胞癌聯合治療的研究進展

溫強海1,2，劉海城1,2，鄒軍榮2,3,4，鄒曉峰1,2,3,4

1.贛南醫學院第一臨床醫學院，江西贛州 341000；2.贛南醫學院泌尿外科研究所，江西贛州 341000；3.贛南醫學院第一附屬醫院泌尿外科，江西贛州 341000；4. 江西省結石防治工程技術研究中心，江西贛州 341000

腎細胞癌是最常見的癌癥之一，主要包括腎透明細胞癌、腎乳頭狀細胞癌、腎嫌色細胞癌，其治療方法在過去20年中發生較大變化。臨床上，晚期腎細胞癌的治療較為棘手，單藥治療易出現耐藥性，聯合治療是其治療趨勢。本文綜述聯合治療在腎細胞癌中的研究進展。

腎透明細胞癌；非腎透明細胞癌；抗血管生成；免疫治療；聯合治療

腎細胞癌（renal cell carcinoma，RCC）是最常見的癌癥之一，主要包括腎透明細胞癌、腎乳頭狀細胞癌、腎嫌色細胞癌3種組織學亞型，其發病率居泌尿系統惡性腫瘤的第3位[1-2]。靶向治療和免疫治療是轉移性RCC的主要治療手段，但其僅對部分患者有效且易出現耐藥性[3]。患者之間的異質性（腫瘤間異質性）使得個體的成功治療方案無法在群體中復制，個體腫瘤細胞的進化（腫瘤內異質性）使得短期緩解腫瘤進展的治療方法也無法始終保持其效果[4]。將同一途徑的藥物相加，或將協同作用的藥物組合進行優化是可行的治療策略。

1 抗血管生成藥物的失敗嘗試

抗血管生成類藥物是治療晚期RCC的主要靶向藥物，分為血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）抑制劑和血管內皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）抑制劑。在一項貝伐珠單抗的臨床研究中，治療組給予貝伐珠單抗+厄洛替尼聯合治療，對照組給予貝伐珠單抗+安慰劑治療，結果顯示，與對照組相比，治療組患者的無進展生存（progression free survival，PFS）率和客觀緩解率（objective response rate，ORR）更高，但兩組比較差異無統計學意義[5]。

理論上，全面抑制VEGF信號通路可達到更好的腫瘤抑制效果，但與更強效的VEGF抑制劑舒尼替尼的聯合應用卻并未帶來更好的臨床預后。Feldman等[6]研究發現，轉移性腎透明細胞癌患者在接受貝伐珠單抗和舒尼替尼聯合治療后普遍出現疲勞和高血壓的臨床癥狀；且與單藥治療相比，聯合治療并未表現出顯著優勢，治療因嚴重高血壓和貧血而被迫停止。因此，較低毒性的藥物組合是更為安全的聯合治療策略。

2 抗血管生成藥物聯合哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑

在一項全球隨機Ⅲ期臨床試驗中，給予晚期RCC患者哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制劑西羅莫司和貝伐珠單抗聯合治療，對比干擾素+貝伐珠單抗的聯合治療方案；結果顯示兩組患者的總生存（overall survival，OS）、PFS和ORR等指標均無明顯差異，且西羅莫司和貝伐珠單抗聯合用藥可導致較高的藥物毒性，從而限制治療的可持續時間[7]。研究發現，與貝伐珠單抗單藥治療相比，西羅莫司和貝伐珠單抗聯合用藥也并未顯著改善患者的中位PFS[8]。研究認為，VEGF可通過調節PI3K-Akt-mTOR信號通路促進細胞的增殖和存活，mTOR也可促進腫瘤的血管生成，但對組合藥物的劑量和毒性仍需慎重[9]。研究發現聯合應用依維莫司、貝伐珠單抗對轉移性RCC表現出良好的活性和耐受性[10-11]。亦有研究認為與其他治療方案相比，依維莫司聯合貝伐珠單抗并無顯著優勢[12]；但其對非腎透明細胞癌有較好的預后[13-14]。

在后續的研究中，研究者開始調整聯合治療方案中的給藥劑量。研究發現，將口服藥物依維莫司的劑量降低至5mg/d，并聯合應用18mg/d的樂伐替尼，對VEGF靶向治療進展的腎透明細胞癌患者產生的PFS益處明顯優于依維莫司，并被作為二線治療方案獲得批準[15-16]。樂伐替尼聯合依維莫司對首次治療的非腎透明細胞癌的療效高于一般單藥治療，且相關并發癥較為可控[17]。

3 抗血管生成與免疫治療的結合

除抗血管生成作用外，VEGFR抑制劑還具有免疫調節作用，可增強免疫細胞的腫瘤浸潤、降低髓源性抑制細胞的免疫抑制作用[18]。免疫治療的興起，使免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）聯合VEGFR抑制劑的治療方案逐漸成為主流。

與2種抗血管生成藥物聯合使用相似，在靶向藥物舒尼替尼與程序性死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）抑制劑納武利尤單抗的聯合治療中頻繁出現藥物毒性，從而導致治療停止[19]。提示ICI和抗血管生成藥物的聯合治療方案的可行性取決于抗血管生成藥物和劑量的選擇，開發新的二代藥物或采用不同聯合方案是一項嚴峻的挑戰。

研究發現，阿昔替尼作為第2代VEGFR抑制劑，其效力是第1代VEGFR抑制劑的50～450倍，且不良反應更少[20]。阿昔替尼的給藥劑量可根據患者的耐受性進行調整，在與ICI的聯合應用中具有良好的適配性[20-21]。在2項大數據臨床研究中，將2種藥物（每日口服阿昔替尼5mg聯合每3周一次靜脈注射帕博利珠單抗200mg）的組合根據患者的耐受程度調整給藥劑量[22-23]。如患者無法耐受最低劑量的阿昔替尼，則停用阿昔替尼。帕博利珠單抗劑量也可能因毒性反應而中斷，待患者并發癥緩解后，可恢復帕博利珠單抗的應用。結果顯示，與舒尼替尼治療相比，阿昔替尼聯合帕博利珠單抗治療可顯著延長患者的OS和PFS，提高其ORR。雖仍有治療相關的3級以上不良事件發生，但兩組差異并不明顯。因上述優勢，該方案已被推薦作為晚期RCC的一線治療方案，但仍有改進空間。在一項小樣本Ⅰ期臨床試驗中，根據患者的體質量調整給藥劑量，患者可獲得更好的預后[24]。

有相當一部分腎透明細胞癌患者程序性死亡受體配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）陽性，探討PD-L1抑制劑治療方案確有必要。一項Ⅲ期臨床試驗對比阿維尤單抗聯合阿昔替尼與舒尼替尼單藥治療RCC，研究發現不論在PD-L1陽性患者中還是在總體人群中，接受聯合治療的患者的PFS均顯著長于接受單藥治療者。雖然接受阿維尤單抗聯合阿昔替尼治療的患者發生高血壓的概率明顯升高，但治療期間因不良事件而導致停藥的患者卻較少[18]。

基于CheckMate 9ER研究數據，卡博替尼和納武利尤單抗已被推薦為腎透明細胞癌的一線治療用藥[25]。將既往未接受過全身治療的RCC患者隨機分配至納武利尤單抗聯合卡博替尼組、舒尼替尼組，結果顯示，納武利尤單抗聯合卡博替尼組患者較舒尼替尼組有更好的中位PFS和ORR；3～4級治療相關不良事件是高血壓，多出現在納武利尤單抗聯合卡博替尼組中[26]。推測其原因，卡博替尼的清除率在患者之間差異較大，可導致某些患者的卡博替尼血藥濃度升高，從而增加不良事件的發生風險[27]。與舒尼替尼相比，納武利尤單抗聯合卡博替尼治療前景廣闊，這在另一項研究中亦得以證實[28]。

目前，阿昔替尼聯合帕博利珠單抗、阿昔替尼聯合阿維尤單抗、卡博替尼聯合納武利尤單抗都已被推薦為晚期RCC的一線治療方案。其中，帕博利珠單抗和納武利尤單抗為抗PD-1藥物，阿維尤單抗為抗PD-L1藥物。研究表明，抗血管生成和ICI治療可相互增強其療效。ICI治療可恢復免疫支持微環境并促進血管正常化，而血管正常化可增強藥物遞送[29]。在聯合治療中，可應用較小劑量ICI，以降低不良事件的風險、增強抗血管生成作用，從而達到更好的治療效果。

降低聯合治療中的給藥劑量、減少藥物毒性是一項可行的治療策略，但也存在特例。研究顯示，阿替利珠單抗（一次使用劑量1200mg）與貝伐珠單抗（15mg/kg）聯合使用，患者的中位PFS顯著高于舒尼替尼組，且ORR和完全緩解患者的比例均高于舒尼替尼組[26]。長期隨訪結果顯示，聯合用藥患者未觀察到OS改善，但貝伐利珠單抗作為VEGF抑制劑，其有效給藥劑量或許在聯合治療中并不一致[27]。

4 ICI聯合治療

ICI包括抗PD-1、抗PD-L1和抗細胞毒T淋巴細胞相關抗原-4。伊匹木單抗作為一種人細胞毒T淋巴細胞相關抗原-4抑制劑，與納武利尤單抗具有不同但互補的作用機制，聯合用藥在各種腫瘤類型中都有額外獲益，并已開始用于晚期RCC的研究中[30]。研究開始階段采用3種劑量分組：納武利尤單抗3mg/kg聯合伊匹木單抗1mg/kg（N3I1），納武利尤單抗1mg/kg聯合伊匹木單抗3mg/kg（N1I3），納武利尤單抗3mg/kg聯合伊匹木單抗3mg/kg（N3I3）；上述聯合治療均采用每3周靜脈注射1次，4周后僅使用納武利尤單抗且改為每2周注射1次。結果發現，N3I3組患者因較高的藥物毒性及無明顯應答而被終止用藥，N3I1組患者的ORR為40.4%，且相關不良事件發生率較低。

在Ⅲ期CheckMate214試驗中，分為納武利尤單抗聯合伊匹木單抗組（采用N3I1組合）和舒尼替尼組；在中危或低危晚期RCC患者中，與舒尼替尼組相比，納武利尤單抗聯合伊匹木單抗組可減少腫瘤大小并較少發生藥物毒性事件[31]。長達4年的隨訪結果顯示，納武利尤單抗聯合伊匹木單抗組患者的中位PFS、中位OS和ORR均優于舒尼替尼組[32]。該方案已被推薦為一線治療方案。

5 小結與展望

RCC是常見的泌尿系統腫瘤，晚期RCC患者的治療方案較為多元化。盡管基于個體基因突變采用針對性的藥物治療更具優勢，但其所帶來的藥物相關耐受性不可預測。與單藥靶向治療相比，抗血管生成藥物與mTOR抑制劑的聯合、抗血管生成藥物與ICI的聯合及2種ICI的聯合具有明顯優勢。然而，現有的治療方案無法滿足所有腫瘤患者，探索更優的聯合治療方案仍是一項嚴峻挑戰。

[1] SIEGEL R L, MILLER K D, FUCHS H E, et al. Cancer statistics, 2021[J]. CA Cancer J Clin, 2021, 71(1): 7–33.

[2] RICKETTS C J, DE CUBAS A A, FAN H, et al. The cancer genome atlas comprehensive molecular characterization of renal cell carcinoma[J]. Cell Rep, 2018, 23(1): 313–326.

[3] CHOUEIRI T K, KAELIN WG J R. Targeting the HIF2-VEGF axis in renal cell carcinoma[J]. Nat Med, 2020, 26(10): 1519–1530.

[4] HSIEH J J, PURDUE M P, SIGNORETTI S, et al. Renal cell carcinoma[J]. Nat Rev Dis Primers, 2017, 3:17009.

[5] BUKOWSKI R M, KABBINAVAR F F, FIGLIN R A, et al. Randomized phase Ⅱ study of erlotinib combined with bevacizumab compared with bevacizumab alone in metastatic renal cell cancer[J]. J Clin Oncol, 2007, 25(29): 4536–4541.

[6] FELDMAN D R, BAUM M S, GINSBERG M S, et al. Phase Ⅰ trial of bevacizumab plus escalated doses of sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma[J]. J Clin Oncol, 2009, 27(9): 1432–1439.

[7] RINI B I, BELLMUNT J, CLANCY J, et al. Randomized phase Ⅲ trial of temsirolimus and bevacizumab versus interferon alfa and bevacizumab in metastatic renal cell carcinoma: INTORACT trial[J]. J Clin Oncol, 2014, 32(8): 752–759.

[8] FLAHERTY K T, MANOLA J B, PINS M, et al. BEST: A randomized phase Ⅱ study of vascular endothelial growth factor, RAF kinase, and mammalian target of rapamycin combination targeted therapy with bevacizumab, sorafenib, and temsirolimus in advanced renal cell carcinoma--A trial of the ECOG-ACRIN cancer research group (E2804)[J]. J Clin Oncol, 2015, 33(21): 2384–2391.

[9] HSIEH J J, LE V H, OYAMA T, et al. Chromosome 3p loss-orchestrated VHL, HIF, and epigenetic deregulation in clear cell renal cell carcinoma[J]. J Clin Oncol, 2018, 36(36): JCO2018792549.

[10] PATEL S B, STENEHJEM D D, GILL D M, et al. Everolimus versus temsirolimus in metastatic renal cell carcinoma after progression with previous systemic therapies[J]. Clin Genitourin Cancer, 2016, 14(2): 153–159.

[11] HAINSWORTH J D, SPIGEL D R, BURRIS H A, et al. Phase Ⅱ trial of bevacizumab and everolimus in patients with advanced renal cell carcinoma[J]. J Clin Oncol, 2010, 28(13): 2131–2136.

[12] RAVAUD A, BARRIOS C H, ALEKSEEV B, et al. RECORD-2: Phase Ⅱ randomized study of everolimus and bevacizumab versus interferon alpha-2a and bevacizumab as first-line therapy in patients with metastatic renal cell carcinoma[J]. Ann Oncol, 2015, 26(7): 1378–1384.

[13] VOSS M H, MOLINA A M, CHEN Y B, et al. Phase Ⅱ trial and correlative genomic analysis of everolimus plus bevacizumab in advanced non-clear cell renal cell carcinoma[J]. J Clin Oncol, 2016, 34(32): 3846–3853.

[14] FELDMAN D R, GED Y, LEE C H, et al. Everolimus plus bevacizumab is an effective first-line treatment for patients with advanced papillary variant renal cell carcinoma: Final results from a phase Ⅱ trial[J]. Cancer, 2020, 126(24): 5247–5255.

[15] MOTZER R J, HUTSON T E, GLEN H, et al. Lenvatinib, everolimus, and the combination in patients with metastatic renal cell carcinoma: A randomised, phase 2, open-label, multicentre trial[J]. Lancet Oncol, 2015, 16(15): 1473–1482.

[16] MOTZER R J, HUTSON T E, REN M, et al. Independent assessment of lenvatinib plus everolimus in patients with metastatic renal cell carcinoma[J]. Lancet Oncol, 2016, 17(1): e4–e5.

[17] HUTSON T E, MICHAELSON M D, KUZEL T M, et al. A single-arm, multicenter, phase 2 study of lenvatinib plus everolimus in patients with advanced non-clear cell renal cell carcinoma[J]. Eur Urol, 2021, 80(2): 162–170.

[18] MOTZER R J, PENKOV K, HAANEN J, et al. Avelumab plus axitinib versus sunitinib for advanced renal-cell carcinoma[J]. N Engl J Med, 2019, 380(12): 1103–1115.

[19] AMIN A, PLIMACK E R, ERNSTOFF M S, et al. Safety and efficacy of nivolumab in combination with sunitinib or pazopanib in advanced or metastatic renal cell carcinoma: The CheckMate 016 study[J]. J Immunother Cancer, 2018, 6(1): 109.

[20] RINI B I, ESCUDIER B, TOMCZAK P, et al. Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): A randomised phase 3 trial[J]. Lancet, 2011, 378(9807): 1931–1939.

[21] RINI B I, MELICHAR B, FISHMAN M N, et al. Axitinib dose titration: Analyses of exposure, blood pressure and clinical response from a randomized phase Ⅱ study in metastatic renal cell carcinoma[J]. Ann Oncol, 2015, 26(7): 1372–1377.

[22] RINI B I, PLIMACK E R, STUS V, et al. Pembrolizumab plus axitinib versus sunitinib for advanced renal-cell carcinoma[J]. N Engl J Med, 2019, 380(12): 1116–1127.

[23] POWLES T, PLIMACK E R, SOULIERES D, et al. Pembrolizumab plus axitinib versus sunitinib monotherapy as first-line treatment of advanced renal cell carcinoma (KEYNOTE-426): Extended follow-up from a randomised, open-label, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2020, 21(12): 1563–1573.

[24] ATKINS M B, PLIMACK E R, PUZANOV I, et al. Axitinib plus pembrolizumab in patients with advanced renal-cell carcinoma: Long-term efficacy and safety from a phase Ⅰb trial[J]. Eur J Cancer, 2021, 145: 1–10.

[25] POWLES T, ESMO Guidelines Committee. Recent eupdate to the ESMO clinical practice guidelines on renal cell carcinoma on cabozantinib and nivolumab for first-line clear cell renal cancer: Renal cell carcinoma: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up[J]. Ann Oncol, 2021, 32(3): 422–423.

[26] MOTZER R J, POWLES T, BUROTTO M, et al. Nivolumab plus cabozantinib versus sunitinib in first-line treatment for advanced renal cell carcinoma (CheckMate 9ER): Long-term follow-up results from an open-label, randomised, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2022, 23(7): 888–898.

[27] MCGREGOR B, MORTAZAVI A, CORDES L, et al. Management of adverse events associated with cabozantinib plus nivolumab in renal cell carcinoma: A review[J]. Cancer Treat Rev, 2022, 103: 102333.

[28] CHOUEIRI T K, POWLES T, BUROTTO M, et al. Nivolumab plus cabozantinib versus sunitinib for advanced renal-cell carcinoma[J]. N Engl J Med, 2021, 384(9): 829–841.

[29] YI M, JIAO D, QIN S, et al. Synergistic effect of immune checkpoint blockade and anti-angiogenesis in cancer treatment[J]. Mol Cancer, 2019, 18(1): 60.

[30] HAMMERS H J, PLIMACK E R, INFANTE J R, et al. Safety and efficacy of nivolumab in combination with ipilimumab in metastatic renal cell carcinoma: The CheckMate 016 study[J]. J Clin Oncol, 2017, 35(34): 3851–3858.

[31] CELLA D, GRüNWALD V, ESCUDIER B, et al. Patient-reported outcomes of patients with advanced renal cell carcinoma treated with nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib (CheckMate 214): A randomised, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2019, 20(2): 297–310.

[32] ALBIGES L, TANNIR N M, BUROTTO M, et al. Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib for first-line treatment of advanced renal cell carcinoma: Extended 4-year follow-up of the phase Ⅲ CheckMate 214 trial[J]. ESMO Open, 2020, 5(6): e001079.

（2022–12–13）

（2023–09–19）

R737

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.28.029

國家自然科學基金項目（81860456）

鄒曉峰，電子信箱：gyfyzouxf@126.com