特發(fā)性矮小癥患者運(yùn)用不同劑量重組人生長(zhǎng)激素治療的效果分析

李 雲(yún)

河南省漯河市中心醫(yī)院兒科 462003

特發(fā)性矮小癥是指沒(méi)有明確病因的勻稱性身材矮小,即身高低于同齡、同性別兒童均值2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差或第3百分位以下,出生身長(zhǎng)及體重均無(wú)異常但出生后生長(zhǎng)速率緩慢,該病是兒童矮小癥的常見(jiàn)類型,占身材矮小兒童的60%～80%[1-2]。目前對(duì)于特發(fā)性矮小癥的病因尚未完全明確,大部分研究認(rèn)為可能與生長(zhǎng)激素/胰島素樣生長(zhǎng)因子-1軸功能缺陷有關(guān)[3]。早在2003年6月美國(guó)FDA批準(zhǔn)將重組人生長(zhǎng)激素用于治療特發(fā)性矮小癥,此后眾多的研究均證實(shí)重組人生長(zhǎng)激素對(duì)于特發(fā)性矮小癥有明確的療效,但至今尚未形成統(tǒng)一、確切的治療方案。在2008年中國(guó)矮身材兒童診治指南中認(rèn)為重組人生長(zhǎng)激素的治療推薦劑量為0.35～0.46mg/(kg·w),即0.15～0.20IU/(kg·d),治療周期不短于1～2年,但有研究者卻認(rèn)為身高增長(zhǎng)與藥物劑量可能存在依賴性,大劑量效果優(yōu)于小劑量,但也有研究認(rèn)為生長(zhǎng)激素并不能增加矮小癥成年人的身高[4]。因此本文開(kāi)展相關(guān)研究旨在為了解不同劑量重組人生長(zhǎng)激素對(duì)矮小癥患兒的療效及其對(duì)胰島素樣生長(zhǎng)因子的影響,旨在為特發(fā)性矮小癥患者治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月—2021年9月于我院接受治療的78例患兒作為觀察對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》[5]中特發(fā)性矮小癥的診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)生長(zhǎng)速率在5cm/年以下;(3)生長(zhǎng)激素激發(fā)試驗(yàn):生長(zhǎng)激素峰值>10μg/ml;(4)出生時(shí)身長(zhǎng)及體重均無(wú)異常;患兒家屬已獲知情同意;(5)年齡在14歲以下。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)營(yíng)養(yǎng)不良的患兒;(2)全身性疾病的患兒;(3)內(nèi)分泌或染色體疾病的患兒;(4)肝腎功能異常者;(5)有藥物過(guò)敏史的患兒。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為三組,每組26例。其中高劑量組男15例,女11例;年齡6～14歲,平均年齡(9.18±3.11)歲。中劑量組男14例,女12例;年齡5～13歲,平均年齡(9.22±3.05)歲。高劑量組男13例,女13例;年齡5～14歲,平均年齡(9.30±3.18)歲。三組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法 三組患兒均嚴(yán)格按照合理飲食方案進(jìn)食,并要求患兒保持充足的睡眠,7歲及以下的患兒要求每天睡眠時(shí)間不少于11h,7歲以上的患兒睡眠時(shí)間不少于10h,同時(shí)根據(jù)患兒實(shí)際情況予以營(yíng)養(yǎng)治療和補(bǔ)充適量的鈣劑、維生素及微量元素。選用注射用重組人生長(zhǎng)激素[商品名:安蘇萌,由安徽安科生物工程(集團(tuán))股份有限公司生產(chǎn),批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字S19990021]對(duì)患兒進(jìn)行治療,低劑量組給藥量為0.26mg/(kg·w),中等劑量組給藥量為0.35mg/(kg·w),高劑量組給藥量為0.41mg/(kg·w),三組患兒用藥方法均為每天睡覺(jué)前皮下注射重組人生長(zhǎng)激素,注射部位為大腿外側(cè)、臍周,給藥周期1～2年。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo) 對(duì)比治療前后三組患兒身高標(biāo)準(zhǔn)差變化、生長(zhǎng)速率、胰島素樣生長(zhǎng)因子、胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-3、饑餓激素、瘦素,并對(duì)三組進(jìn)行用藥安全性評(píng)價(jià)[6]。(1)治療前后對(duì)患兒進(jìn)行體格檢查,測(cè)量其身高、體重等體格檢查指標(biāo),并計(jì)算身高標(biāo)準(zhǔn)差變化、生長(zhǎng)速率。(2)治療前后抽取患者空腹外周靜脈血5ml,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)對(duì)患兒饑餓激素及瘦素進(jìn)行檢測(cè),胰島素樣生長(zhǎng)因子及胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-3則采用免疫化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行檢測(cè),試劑盒均購(gòu)自美國(guó)賽默飛世爾公司,儀器則采用貝克曼庫(kù)爾特共識(shí)生產(chǎn)的Unicel DxI800全自動(dòng)分析儀進(jìn)行檢測(cè)。(3)隨訪及安全性評(píng)價(jià):由護(hù)理人員每月對(duì)患兒家屬進(jìn)行電話隨訪,提醒堅(jiān)持用藥的重要性,要求患兒每3個(gè)月回院復(fù)診對(duì)患兒進(jìn)行血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)及肝腎功能、心電圖進(jìn)行檢測(cè),并對(duì)用藥期間不良反應(yīng)情況進(jìn)行記錄。

2 結(jié)果

2.1 三組患者治療前后身高標(biāo)準(zhǔn)差變化及生長(zhǎng)速率對(duì)比 治療后三組患者身高標(biāo)準(zhǔn)差變化及生長(zhǎng)速率均明顯上升(P<0.05);從身高標(biāo)準(zhǔn)差變化看中劑量組及高劑量組均明顯高于低劑量組(P<0.05),且中劑量組與高劑量組無(wú)顯著性差異(P>0.05);生長(zhǎng)速率方面高劑量組最快,其次為中劑量組,低劑量組最小(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 三組患者治療前后身高標(biāo)準(zhǔn)差變化及生長(zhǎng)速率對(duì)比

2.2 三組患兒胰島素樣生長(zhǎng)因子、胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-3、饑餓激素、瘦素對(duì)比 治療后三組胰島素樣生長(zhǎng)因子、胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-3及瘦素水平均明顯升高(P<0.05),其中中劑量組與高劑量組升高幅度明顯大于低劑量組(P<0.05),中劑量組與高劑量組對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后三組饑餓激素水平均明顯下降(P<0.05),其中中劑量組與高劑量組下降幅度明顯大于低劑量組(P<0.05),中劑量組與高劑量組對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 三組患兒胰島素樣生長(zhǎng)因子、胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-3、饑餓激素、瘦素對(duì)比

2.3 安全性評(píng)價(jià) 治療前后,三組患者三大常規(guī)及肝腎功能、心電圖等指標(biāo)均未出現(xiàn)明顯變化。低劑量組出現(xiàn)2例頭痛、1例水腫,不良反應(yīng)發(fā)生率為11.54%;中劑量組出現(xiàn)1例血糖升高、1例甲狀腺功能減低及2例頭痛,不良反應(yīng)發(fā)生率為15.38%;高劑量組出現(xiàn)2例血糖升高,1例水腫,不良反應(yīng)發(fā)生率為11.54%。三組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.229,P=0.892)。

3 討論

特發(fā)性矮小癥是兒童矮小癥中常見(jiàn)的類型,其治療一直受到廣泛的關(guān)注,自從重組人生長(zhǎng)激素被批準(zhǔn)用于治療特發(fā)性矮小癥已有10余年時(shí)間,對(duì)于其給藥劑量目前尚未有同意的說(shuō)法[7]。從目前權(quán)威的2008年國(guó)際ISS診治共識(shí)及2008年中國(guó)“矮身材兒童診治指南”來(lái)看推薦的治療劑量分別為0.30～0.37mg/(kg·w)與0.35～0.46mg/(kg·w)給藥劑量有較大的差別。

臨床研究發(fā)現(xiàn)重組人生長(zhǎng)激素可增加特發(fā)性矮小癥患兒的最終成年身高,且呈明顯的劑量依賴,高劑量效果明顯優(yōu)于低劑量效果。本文結(jié)果顯示,治療后三組患者身高標(biāo)準(zhǔn)差變化及生長(zhǎng)速率均明顯上升(P<0.05),從身高標(biāo)準(zhǔn)差變化看中劑量組及高劑量組均明顯高于低劑量組(P<0.05),但中劑量組與高劑量組無(wú)顯著性差異(P>0.05),生長(zhǎng)速率方面高劑量組最快,其次為中劑量組,低劑量組最小(P<0.05),與上述觀點(diǎn)相一致。生長(zhǎng)激素主要由腺垂體細(xì)胞分泌,正常情況下以脈沖形式分泌,對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)、蛋白質(zhì)合成、骨骼生長(zhǎng)及骨細(xì)胞增殖均有較大的促進(jìn)作用,重組人生長(zhǎng)激素由基因重組技術(shù)人工合成,在功能上與生長(zhǎng)激素完全相同,因此在使用重組人生長(zhǎng)激素后患兒身高標(biāo)準(zhǔn)差變化及生長(zhǎng)速率均明顯升高,但因劑量依賴的作用使得中劑量與高劑量效果明顯優(yōu)于低劑量[8]。瘦素為肥胖基因編碼,白色脂肪細(xì)胞合成的一種激素,對(duì)人體能量代謝及生長(zhǎng)發(fā)育調(diào)節(jié)中具有重要的作用,研究顯示在矮小癥患兒血清中瘦素水平明顯低于正常發(fā)育兒童,且其在生長(zhǎng)激素缺乏癥診斷中具有較高的敏感度、特異度和準(zhǔn)確度[9]。饑餓激素可在短期內(nèi)刺激生長(zhǎng)激素的分泌,對(duì)能量代謝及骨發(fā)育中具有重要的作用,且對(duì)兒童的生長(zhǎng)發(fā)育及營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)均以負(fù)反饋的模式進(jìn)行反應(yīng),研究顯示矮小癥患兒饑餓激素水平明顯高于正常身高水平,且其水平與瘦素水平呈顯著負(fù)相關(guān),聯(lián)合使用可對(duì)兒童生長(zhǎng)激素水平進(jìn)行預(yù)測(cè)[10]。胰島素樣生長(zhǎng)因子由肝臟細(xì)胞分泌,可促進(jìn)生長(zhǎng)、分化,對(duì)于機(jī)體生長(zhǎng)調(diào)節(jié)具有重要意義,研究顯示生長(zhǎng)激素生理作用的發(fā)揮與胰島素樣生長(zhǎng)因子密切相關(guān),生長(zhǎng)激素通過(guò)刺激胰島素樣生長(zhǎng)因子產(chǎn)生作為生長(zhǎng)素介質(zhì)以達(dá)到促進(jìn)骨骼生長(zhǎng)、蛋白質(zhì)合成及調(diào)節(jié)機(jī)體代謝的作用[11]。胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-3在血清中表達(dá)較多,為大分子糖蛋白,與胰島素樣生長(zhǎng)因子據(jù)較高的特異性親和力,兩者結(jié)合后可延長(zhǎng)胰島素樣生長(zhǎng)因子半衰期使其濃度保持穩(wěn)定以促進(jìn)生長(zhǎng)。本文結(jié)果顯示,治療后三組胰島素樣生長(zhǎng)因子、胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-3及瘦素水平均明顯升高(P<0.05),中劑量組與高劑量組升高幅度明顯大于低劑量組(P<0.05),中劑量組與高劑量組對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),治療后三組饑餓激素水平均明顯下降(P<0.05),中劑量組與高劑量組下降幅度明顯大于低劑量組(P<0.05),中劑量組與高劑量組對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),提示不同劑量重組人生長(zhǎng)激素對(duì)于人體胰島素樣生長(zhǎng)因子、胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-3、饑餓激素、瘦素調(diào)節(jié)作用明顯不同。分析原因可能與青春期生理性生長(zhǎng)激素分泌改變有關(guān),正常情況下進(jìn)入青春期后男童的生長(zhǎng)激素分泌量是兒童時(shí)期的2倍,而女童的分泌量則更高,達(dá)到兒童時(shí)期的4倍。可見(jiàn)青春期的生長(zhǎng)突增是在高生長(zhǎng)激素水平的基礎(chǔ)上實(shí)現(xiàn)的,因此對(duì)于進(jìn)入青春期的矮小癥患者應(yīng)給予更高劑量的重組人生長(zhǎng)激素以模擬生理高濃度,以實(shí)現(xiàn)患兒身高的增長(zhǎng)。安全性方面:三組患者治療前后三大常規(guī)及肝腎功能、心電圖等指標(biāo)均未出現(xiàn)明顯變化。三組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),所有不良反應(yīng)經(jīng)停藥或?qū)ΠY治療后均得到控制,提示不同劑量重組人生長(zhǎng)激素對(duì)特發(fā)性矮小癥患兒均具有較高的安全性。

綜上所述,中劑量與高劑量重組人生長(zhǎng)激素對(duì)矮小癥患者治療效果較佳,可升高身高標(biāo)準(zhǔn)差變化、生長(zhǎng)速率、胰島素樣生長(zhǎng)因子、胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-3及瘦素水平,降低饑餓激素水平,具有較高的安全性。