針刺治療抑郁癥機制的近五年研究概述

周明園 呂曉琳 黃飛 蔣煥瑩 洛子茹 焦雪峰 孫美琦 孫忠人 尹洪娜

抑郁癥是臨床常見的精神障礙類疾病,患者多表現為顯著而持久的情緒低落、興趣喪失及食欲減退,同時部分患者也可能存在自殺等行為癥狀,以及妄想、幻覺等認知上的異常表現[1]。抑郁癥具有發病率高、治愈率低、致殘率高的顯著特點,嚴重危害人類身心健康[2]。研究發現,抑郁癥成因復雜,可由內因激發(遺傳、性格因素、卒中后并發抑郁、產后抑郁、圍絕經期抑郁、嚴重慢病等),亦可受外因刺激(如良好人際關系的缺乏、生活及工作節奏的增快)引起。內外因可單獨誘發,同時也存在著交互作用致病的情況。據統計,目前全球約有2.8億人患抑郁癥,而中國抑郁患病人數已超5 000萬,且仍處于逐年攀升狀態。

針刺治療抑郁等精神類疾病具有一定的優勢及潛力。一項關于抑郁癥中西醫結合診療專家共識顯示,針灸可改善急性期抑郁癥患者的癥狀,并降低維持期疾病的復發比率[3]?，F今醫學界認為,抑郁癥是攜帶遺傳易感基因的個體,在社會心理、神經生物學等多因素刺激下,在多機制參與下形成的復雜病癥[4-5]。現代醫學對本病機制研究,主要有單胺類神經遞質假說、下丘腦垂體腎上腺軸假說以及內分泌激素假說等[6]。針刺療法對于機體神經、內分泌等方面的調節具有自身獨特的優勢,能夠改善抑郁患者的認知功能、抑郁狀態以及軀體癥狀等[7-8]。針刺治療抑郁癥的機制探討已在神經營養因子及神經遞質的表達、細胞凋亡的抑制、炎癥反應的拮抗、HPA軸、腸道菌群及相關信號通路的調控等方面開展。本文旨在對針刺治療抑郁癥的研究機制進展進行歸納總結,為臨床針刺治療本病提供更多依據。

1 針刺通過促進神經因子的表達及對神經遞質的調控,發揮抗抑郁作用

大量實驗研究表明,神經營養因子和神經遞質的低表達而導致的神經元損傷是抑郁癥發生的重要機制之一。

1.1 增加神經營養因子的表達

腦源性神經營養因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)廣泛存在于中樞神經系統中,參與修復應激后神經損傷及推進神經可塑性構建的一類神經營養因子,與抑郁癥等情志類疾病的發生關系密切[9]。酪氨酸激酶受體B(tyrosine kinase receptor B,TrkB)作為BDNF的特異性受體,二者結合參與保護神經元,增強突觸間傳遞及突觸重塑的構建過程[10]。研究表明,BDNF等的低表達與抑郁的發生關系密切[11]。動物實驗研究發現,耳穴刺激迷走神經治療后的BDNF表達有明顯升高,其機制可能是通過提高BDNF表達水平,激活BDNF-TrkB信號通路,最終起到保護受損神經元、改善抑郁鼠異樣行為的作用[12]。實驗證實,針刺療法可以上調腦組織中因抑郁癥造成的BDNF等營養因子的低表達,促進抑郁后受損神經元的修復及再生,減輕腦組織損傷,從而修復相應神經功能,改善抑郁癥鼠所出現的抑郁樣行為[13-14]?？梢娽槾掏ㄟ^增加腦組織中BDNF等營養因子的表達及對其信號通路的激活,可起到營養受損神經,發揮抗抑郁作用。

1.2 調控單胺類遞質的紊亂

單胺類神經遞質主要包括去甲腎上腺素、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)以及多巴胺。其中去甲腎上腺素是參與調節情感活動的重要神經遞質,其含量的降低會減弱外周交感神經的興奮性,誘導抑郁癥狀的出現[15];5-HT廣泛分布于中樞神經細胞及外周組織中,參與神經元的分化、再生,與情緒變化、認知功能等生理過程密切相關,其含量的低表達可使患者出現精神萎靡、情緒低落等相關臨床表現[16]。而5-HT轉運蛋白則是將5-HT轉運至神經突觸末梢,起運輸作用的一種跨膜轉運蛋白,該蛋白釋放量的增加亦會誘導抑郁等精神障礙類疾病的發生[17]。在對卒中后抑郁患者分別采取針藥結合及口服西藥的對比治療中發現,針藥結合組治療后去甲腎上腺素、5-HT的含量較口服西藥組有明顯提升,同時針藥組兼具不良反應少、各項臨床評分指標優的特點[18]。研究顯示,電針“百會”“印堂”后,電針組鼠的攝糖減少、求生欲望降低等抑郁樣行為有顯著向好,同時檢測發現該組鼠海馬區5-HT轉運蛋白含量降低。此研究提示,針刺可能通過下調5-HT轉運的過度表達,恢復突觸可塑性,發揮抗抑郁作用[19]。對慢性不可預知應激刺激(chronic unpredictable mild stress,CUMS)結合孤養造模的大鼠進行電針“百會”“印堂”、雙側“內關”干預治療,實驗結果發現,干預治療后的大鼠海馬組織及外周血中5-HT的表達量有明顯升高,情緒低落的抑郁狀態及相關行為有所改善[20]。以上研究表明針刺通過改善單胺類神經遞質的表達,調控單胺類神經遞質紊亂,達到抗抑郁的作用。

2 針刺通過抑制細胞凋亡發揮抗抑郁效果

細胞凋亡,即細胞程序化死亡,除參與調節正常的細胞分化、維持內環境的穩定外,還與疾病的病理改變關系密切。研究已發現存在海馬神經元凋亡的現象[21],調控易受應激刺激損傷的靶器官海馬的凋亡是抑郁癥治療的方向。

2.1 調控凋亡蛋白

證實細胞凋亡與患者抑郁狀態相關,且凋亡程度與抑郁嚴重程度呈正相關。半胱氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)是Caspase家族中與細胞凋亡關系最為密切的“死亡蛋白酶”,是細胞凋亡的執行蛋白。研究發現經電針治療后圍絕經期抑郁鼠的絕望無助行為有所改善,Caspase-3蛋白量明顯下降、海馬齒狀回細胞數量增多同時尼氏小體有向好傾向,可見電針改善造模鼠的精神狀態可能與降低Caspase-3的表達量進而抑制細胞凋亡有關[22]。

2.2 調控B淋巴細胞瘤-2(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)家族表達的失調

Bcl-2和Bcl-2相關X蛋白(Bcl-2 associated X protein,Bax)是Bcl-2家族中抑制凋亡和促進凋亡的代表基因,Bcl-2、Bax表達量的失調及比例關系的紊亂,參與抑郁癥的發病機制[23]。對圍絕經期抑郁癥大鼠應用電針刺激“百會”“腎俞”“三陰交”治療中發現,造模鼠的移動距離及在中心區域停留時間有所增加,同時Bcl-2/Bax的比例有所升高。以上實驗結果提示針刺可通過調控Bcl-2、Bax的表達及比例情況,抑制海馬神經元細胞的凋亡進程,從而改善制備鼠的抑郁狀態[24]。以上實驗可論證,針刺療法通過對凋亡因子的調控,抑制細胞凋亡的發生,促進受損神經元功能的恢復,最終改善抑郁癥鼠的抑郁樣癥狀。

3 針刺通過抑制炎癥反應發揮抗抑郁效果

隨著研究的深入發現,炎癥反應與抑郁癥之間存在一定的因果關系[25],降低炎癥反應可以提高抑郁癥的治療效果[26],諸多研究表明針刺療法可以通過多途徑來抑制其炎癥反應,減少抑郁癥的發作。

3.1 下調促炎因子的表達

依據在炎癥反應中所發揮的作用,將細胞因子分為抗炎因子[如白細胞介素(interleukin,IL)-4、IL-10等]和促炎因子[如IL-6、IL-1、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)、IL-1β等]。當機體處于長期應激狀態,會刺激免疫細胞激活免疫反應、炎癥反應,而炎癥反應的激活,會致促炎細胞因子的過度釋放,導致神經細胞凋亡及神經再生障礙,誘發相關抑郁情緒和癥狀的出現[27]。此外,最強炎性小體NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3(NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3,NLRP3)、核因子-κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)也參與炎性反應、與抑郁癥的發生存在一定的關聯。電針干預治療后,可降低IL-1β、IL-6和TNF-α的表達,有效改善卒中后抑郁鼠抑郁行為。電針通過對IL-1β等一系列促炎因子表達的抑制,減輕炎癥反應及腦組織損傷的發生,促進神經保護,發揮抗抑郁作用[13]。NF-κB/NLRP3/IL-1β信號通路參與抑郁癥的發生,該通路的低表達,可以有效改善大鼠抑郁行為[28]。研究顯示,經耳甲電針治療CUMS鼠,可抑制模型鼠前額葉皮質中的NF-κB/NLRP3的異常激活,進而逆轉促炎因子IL-1β的增加,緩解了中樞神經系統的炎性反應及該反應所帶來的腦損傷,從而發揮抗抑郁效果[29]。由此推斷針刺能夠通對炎癥因子的調節,調控抑郁的發生、發展。

3.2 抑制膠質細胞的應激釋放

小膠質細胞是中樞神經系統中的免疫細胞,也是炎癥反應的介導細胞,其在靜息狀態下參與突觸間的相互作用,而當大腦受到應激刺激,中樞神經系統微環境被打破,膠質細胞被激活,則會分泌、釋放炎性因子,促炎細胞因子聚集啟動炎癥級聯反應,引發中樞炎性反應的出現,誘導抑郁癥的發生[30]。研究表明,抑郁癥鼠海馬區小膠質細胞數量減少、形態營養不良[31]。電針“印堂”“百會”可調控抑郁癥鼠海馬齒狀回亞顆粒區小膠質細胞的過度活化,抑制炎癥反應的產生,改善神經功能障礙,發揮抗抑郁作用[32]。研究顯示,連續6周“百會”“印堂”針刺干預后,抑郁癥鼠抑郁行為有所改善,檢測指標結果證明針刺通過降低小膠質細胞標記物離子化鈣結合適配分子1的陽性表達、上調髓細胞觸發受體2基因的低表達,以此來抑制小膠質細胞活化,從而降低促炎因子釋放,調控炎性反應發生,進而促進抑郁癥狀緩解[33]。由此可以推斷針刺調節免疫細胞活化是治療抑郁癥的可能作用機制。

4 針刺通過對下丘腦—垂體—腎上腺軸的調節發揮抗抑郁作用

下丘腦—垂體—腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)軸是參與應激調控,維持機體內環境穩定的重要內分泌軸,與抑郁癥的發生關系密切[34]。正常生理情況下HPA軸的調節機制是下丘腦室旁核神經元分泌促腎上腺皮質激素釋放激素(corticotropin releasing hormone,CRH),當CRH釋放后刺激神經垂體,產生促腎上腺皮質激素(Adrenocorticotropic hormone,ACTH),而ACTH會促使腎上腺分泌糖皮質激素及皮質醇;糖皮質激素則通過作用于腎上腺、垂體發揮負反饋調控作用。但當機體受應激刺激時HPA軸被激活,處于過度亢進狀態,相應情況下的CRH、ACTH的分泌量會增多,致使參與負反饋調控平衡的糖皮質激素分泌量亦會隨之增加,糖皮質激素水平升高,會使得與情感、記憶相關的海馬神經元受損,HPA軸亢進、功能紊亂,最終可能誘導抑郁癥的發生[35]。已有記載ACTH和皮質醇含量的表達與抑郁癥的發生有著密切的關聯[36]。皮質醇水平的升高,會致使海馬、藍斑功能受損,繼而使患者出現情緒低落、認知障礙等一系列抑郁相關表現[37]。研究發現,電針組相較西藥組可有效改善患者抑郁癥狀、精神狀態等臨床指標,同時血清中的皮質醇、ACTH的含量較西藥組相比也有明顯下降[38]。另一研究也證實了,通過電針刺激“百會”、雙側“腎俞”及“三陰交”,可降低血清中CRH、ACTH、皮質醇含量,良性調節HPA軸,從而緩解圍絕經期造模鼠的抑郁癥狀[39]。結合以上動物實驗及臨床觀察推測,針刺療法通過調控體內激素水平的表達,影響HPA軸,進而發揮抗抑郁的作用。

5 針刺通過對腸道菌群的調控發揮抗抑郁作用

腸道菌群失調是影響抑郁癥發生的關鍵因素[40],近年來日益成為抑郁機制研究的新靶點、新方向。隨著對腸道菌群調控作用機制的深入探索,發現了與抑郁癥相關的大腦、胃腸道、微生物菌群之間存在著一種雙向交流的信息調節通路,即腦—腸—微生物軸[41]。腸道菌群與中樞神經系統之間,有著雙向調節的作用關系,當機體腸道菌群結構發生異常變動時,會對人體精神情緒產生不良影響,而通過對菌群結構的正向調控、相應性治療,則會干預異常情緒的發生[42]。應用“五音調神法”對輕中度肝郁脾虛型卒中后抑郁患者進行治療后發現,經該法治療的患者各項療效評分指標、腸道菌群和5-HT的表達量均優于西藥組患者,有可能是基于“五音調神法”可有效改善腸道菌群環境、減輕胃腸道癥狀,又因腦—腸軸相通作用的緣故,使得改變了的腸道菌群發揮效應,影響神經遞質的表達,改善神經功能,緩解抑郁情緒,最終達到身心同治的效果[43]。LI P[44]通過針刺CUMS大鼠的“上星”“大陵”,使得大鼠腸道菌群中的擬桿菌門及后壁菌門相對豐度比降低,而經干預治療后改善的菌群環境,經腦—腸—微生物軸關聯傳導傳至神經中樞,進而調控5-HT、多巴胺及BDNF的相關表達,最終起到改善CUMS鼠抑郁樣行為的效果。綜上所述,針刺療法可能通過調節失衡的菌群環境來發揮抗抑郁作用。

6 針刺通過調控相關信號通路起到抗抑郁作用

6.1 針刺調節PTEN誘導假定激酶(PTEN induced putative kinase,PINK)-Parkin信號通路

PINK-Parkin信號通路是高度調控線粒體自噬的信號通路,其中PINK是一種靶向線粒體蘇氨酸激酶,線粒體受損時,PINK聚在線粒體外膜,磷酸化E3泛素連接酶Parkin,而磷酸化的Parkin在被大量激活后,會與自噬接頭蛋白P62和自噬體的結構蛋白LC3-II結合,將受損的線粒體傳到自噬體中,完成線粒體的自噬過程[45]。正常情況下,線粒體為大腦神經元提供能量支撐,改善大腦的功能狀態[46]。受損的線粒體未及時清除,會對與情緒、記憶有關的海馬產生破壞性影響,損傷情緒,致使抑郁行為的出現[47]。研究發現通過針刺“上星”“風府”,可以下調大鼠海馬LC3及mRNA的表達,降低PINK及P62的積累,阻斷自噬體降解,改善抑郁行為[48]。實驗表明針刺可通過PINK1-Parkin信號通路介導線粒體自噬起到抗抑郁作用。

6.2 針刺調節c-Jun末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)信號通路

絲裂原活化蛋白激酶(mitogenactivated protein kinase,MAPK)信號通路與抑郁癥關系密切,JNK信號通路屬于MAPK信號通路中的成員,參與細胞凋亡,在抑郁癥發病機制中起關鍵作用[49]。在對抑郁患者頭部解剖實驗中發現,患額葉中的JNK信號通路高度表達[50]。JNK在被MAPK及聯激活后,可被轉移到細胞核中,促進c-Jun的磷酸化,而后p-c-Jun與DNA結合,引發凋亡基因轉錄的啟動,加速細胞凋亡過程。有研究發現,針刺抑郁鼠的“三陰交”“內關”,可降低病鼠前額葉上游蛋白JNK及下游蛋白c-Jun、p-c-Jun的表達,改善病鼠的抑郁行為,表明針刺改善鼠的抑郁行為可通過下調JNK信號通路上下游蛋白的高表達來實現[51]。

7 總結與討論

綜上研究表明,針刺治療抑郁癥有良好的臨床效果,同時各個機制之間存在互相交錯,多靶點協同抗病的作用關系。針刺通過對5-HT、BDNF等表達的調控,改善消化系菌群的失衡,通過對小膠質細胞過度活化的抑制、減少炎癥因子釋放及神經細胞凋亡的產生,恢復紊亂了的神經功能,最終發揮出整體調節,協同抗抑郁的效果。

隨著研究的深入,目前仍有一些問題有待解決。首先,針刺治療抑郁癥的機制之間并非獨立存在,而是相互影響、交互錯雜的,不同機制之間互存關聯,往往不能用單一機制來解釋全部緣由,未來應加強各機制間作用的研究力度。其次,人類的抑郁癥是由多種因素刺激產生,其神經回路于生理、病理上會有復雜的多重變化,而現今實驗應用的模型所詮釋的多是單一神經回路的表型異常,實驗中動物模型未能全面、統一的闡釋抑郁癥的病理機制,故應創新動物模型,以求獲得精準的實驗結果。此外,針刺抗抑郁治療多應用在動物實驗中,而臨床研應用較少,故應增加臨床應用力度,以便為臨床針刺治療抑郁癥提供更具數據化的循證應用依據。

縱觀文獻研究發現,目前研究所選擇的針刺穴位多為頭穴,而中醫的治療理念是將整個病體視為一個有機整體,除局部應用選穴外,還可加大體穴的適用性應用,拓展選穴范圍,加強整體調節的效應。基于上述問題,臨床工作者應進一步探求所發現的不足之處,以便為針刺治療抑郁癥提供更具科學的理論依據。