功能性消化不良的臨床研究進展

汪蕓吉 綜述,徐海燕△ 審校

(1.重慶醫科大學,重慶 400016;2.重慶市墊江縣人民醫院,重慶 408399)

消化不良是臨床中常見的一組上腹部癥狀,分為器質性和功能性兩大類。普通人群消化不良患病率約為20%,而功能性消化不良(FD)患病率約為16%[1]。反復就診給FD患者造成了生理和心理的巨大困擾,目前尚無標準的藥物治療FD。羅馬Ⅳ標準將FD定義為:在缺乏能解釋癥狀的器質性、系統性或代謝性疾病證據的情況下,起源于胃及十二指腸區域的消化不良癥狀表現,包括餐后飽脹不適、早飽、上腹痛或燒灼感[1-2],具有以下1條或多條癥狀:(1)令人煩惱的餐后飽脹不適;(2)令人煩惱的早飽感;(3)令人煩惱的上腹痛;(4)令人煩惱的上腹燒灼感和沒有可以解釋上述癥狀的器質性疾病(包括上消化道內鏡)的證據。FD分為2個亞型:上腹部疼痛綜合征(EPS)和餐后窘迫綜合征(PDS),EPS亞型的特征每周至少1 d,癥狀必須符合以上1條或多條,與進餐無關,如上腹部疼痛和上腹部灼熱。PDS亞型每周至少3 d,癥狀必須符合以上1條或多條,有餐后飽脹和早飽感。出現這2個亞型癥狀的患者屬于PDS-EPS重疊組。診斷前癥狀出現至少6個月,近3個月癥狀符合以上標準。本文對目前國內外FD的相關研究進展進行了綜述。

1 病因及發病機制

FD的發病機制非常復雜,至今仍未完全闡明。目前研究認為,多種因素共同參與FD的發病過程,可能與胃腸運動異常、內臟高敏感、幽門螺桿菌感染、腦腸軸功能紊亂、腸道微生態失衡、十二指腸屏障受損與微炎癥、遺傳因素、精神、心理及社會因素等密切相關[3]。胃腸道微生物區系的改變已被認為是另一個潛在的致病因素。微生物變化可通過合成或消耗這些物質來改變神經遞質的功能,導致情緒狀態和行為的改變[4]。由于免疫系統和胃腸道微生物群的紊亂而導致的上皮屏障功能的改變,可通過下丘腦-垂體-腎上腺軸調節腸道-大腦的通信[5]。心理共病、急性胃腸炎、女性、吸煙、使用非類固醇抗炎藥和幽門螺桿菌感染是影響FD的危險因素。

2 治 療

2.1一般治療 研究發現,吸煙是FD發生的危險因素,提示戒煙可能是一種有效改變生活方式的方法[6]。進餐方式和進餐是否規律也可能影響消化不良癥狀。KESHTELI等[7]對4 763名普通人群的問卷調查顯示,不規律進餐和快速進餐是導致FD患者癥狀的危險因素。與高碳水化合物相比,FD患者進食高脂肪膳食會出現更嚴重的惡心和疼痛不良反應,因此避免飲食脂肪可能對FD的治療有益[8]。如患者長期食用產氣食物、粗糧、高脂飲食、刺激或辛辣食物、碳酸飲料、乙醇和濃茶,會加重患者癥狀[3]。因此,治療FD時需要患者調整生活方式,改善飲食習慣,再加以輔助用藥可能會取得更好的治療效果。

2.2西醫治療

2.2.1抑酸制劑 目前,國內外臨床使用抑酸制劑治療FD,如質子泵抑制劑(PPI)和H2受體拮抗劑。歐洲專家共識明確提出,PPI是治療FD有效的方法,常用的PPI有奧美拉唑、艾司奧美拉唑、雷貝拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑等[6]。目前大多數臨床建議PPI從小劑量開始服用,服用2～8周,長期大劑量服用PPI并不能帶來療效,反而會導致腸道菌群過度生長。PPI治療PD患者中EPS亞型癥狀的效果較佳。

在臨床上常使用的H2受體拮抗劑有雷尼替丁、法莫替丁。HOJO等[9]研究發現,法莫替丁的抑酸作用可能在開始治療3、4周后減弱。盡管法莫替丁可能有助于FD患者的早期癥狀改善,但有耐受作用,這種耐受現象在PPI中還未被報道。有研究表明,PPI治療24 h時的抑酸程度和持續時間優于H2受體拮抗劑,PPI在控制FD癥狀方面比H2受體拮抗劑更有效[10]。最近幾年的相關研究提出了一類新的抑酸藥物——鉀離子競爭性酸阻滯劑,已經在胃食管反流病患者中進行了測試,未來有望進行關于FD的試驗。

2.2.2促胃動力藥 除了抑酸制劑的使用,促動力療法在FD的治療中具有顯著療效,特別是PDS亞型。目前,促胃動力藥物有以下幾類:(1)多巴胺受體拮抗劑。甲氧氯普胺可以改善上消化道癥狀,加速胃排空速度和增加胃腸動力,但不良反應有錐體外系反應,老年患者在使用時需注意不良反應。多潘立酮由于不良反應比較大,目前臨床建議老年患者減量使用。(2)5-HT4受體激動劑。枸櫞酸莫沙比利能增強胃腸運動功能,是胃腸動力障礙疾病的常用藥物。枸櫞酸莫沙必利在亞洲的臨床用藥結果顯示,其可改善FD患者早飽、腹脹、噯氣等癥狀[11]。鹽酸伊托比利能加速胃排空,減少十二指腸胃反流,發揮促動力作用,對FD的療效確切。伊托必利能緩解FD患者各項癥狀,并改善患者生活質量,且耐受性良好[12]。與甲氧氯普胺等其他促動劑相比,伊托必利不易透過血腦屏障。伊托必利的使用與中樞神經系統相關的不良反應無關,其被認為是FD患者的一種安全治療選擇。(3)乙酰膽堿酯酶抑制劑。乙酰膽堿酯酶抑制劑作為一種新型的促動力藥,具有松弛胃底的作用,其在日本和印度已被用于治療FD患者。日本的一項研究表明,乙酰膽堿酯酶抑制劑——阿考替胺治療FD是有療效的,并推薦將其作為治療FD的一線用藥[13]。未來還需要更多的臨床研究來證實其療效。

2.2.3消化酶制劑 消化酶制劑有助于食物的消化吸收。國內相關研究提出,老年FD患者可在一線治療方案(促動力劑或抑酸劑)基礎上,輔以消化酶制劑治療;當一線治療方案無效時,則應積極給予消化酶制劑或促動力劑聯合消化酶制劑治療[14]。復方消化酶制劑能有效緩解FD患者癥狀。

2.2.4益生菌 腸道菌群組成可能是改變FD病理生理機制之一。益生菌可調節腸道菌群失調,其作為FD治療的一種潛在方法還處于初級階段。目前,關于FD臨床試驗使用的益生菌有雙歧桿菌二聯片、枯草桿菌二聯膠囊、酪酸梭菌活菌膠囊。國外研究提出,含雙歧桿菌的發酵牛奶可改善患者餐后不適和上腹部疼痛,以及腹瀉和腹脹等腸道癥狀[15]。國外研究顯示,凝結芽孢桿菌和枯草桿菌可作為PPI長期治療的單一療法或附加療法[16]。王倩等[17]的隨機對照研究提出,使用枯草桿菌二聯活菌顆粒可有效治療小兒FD,且不良反應發生率低,值得臨床推廣。白璐等[18]研究提出,乳果糖聯合雙歧桿菌四聯活菌能更有效調節腸道菌群的種類和數量,增加胃腸動力,緩解FD患者臨床癥狀,提高其生活質量。目前,益生菌治療FD的研究均為小樣本量的臨床研究,未來需要多中心、大樣本的臨床研究去探索益生菌治療FD的臨床療效。

2.2.5神經調節劑 越來越多的研究表明,心理共病在FD的發展中起著重要作用,特別是當腸道和大腦通過腸道神經系統和下丘腦-垂體-腎上腺軸進行溝通時,焦慮、抑郁是FD發生的危險因素[1]。有研究表明,小劑量阿米替林能有效改善EPS患者消化不良癥狀和入睡時間,但不能減輕患者心理痛苦[19]。KOTIKULA等[20]的臨床研究顯示,普瑞巴林(使用8周)對幽門螺桿菌陰性、對PPI無反應的FD患者有顯著療效,特別是對以EPS為主的患者。研究表明,丁螺環酮(一種具有抗焦慮特性的5-HT1A受體激動劑)被證明可改善FD患者胃腸道癥狀[21]。LIU等[22]研究顯示,坦度螺酮能明顯改善FD患者胃腸道癥狀和焦慮癥狀,其可能與調節腦源性神經營養因子和炎性細胞因子有關。對于FD患者,臨床應關注并評估其心理情況,對于具有焦慮、抑郁、煩躁等心理共病的FD患者,可以適當使用神經調節劑。

2.2.6其他 FD患者若合并幽門螺桿菌感染,則需要進行常規幽門螺桿菌根除治療。有研究顯示,根除幽門螺桿菌可長期緩解FD癥狀[23]。但幽門螺桿菌只解釋了小部分FD病例,目前關于根除幽門螺桿菌對FD影響的研究結論不一致。PADOLE等[24]研究發現,與標準藥物相比,幽門螺桿菌根除治療對FD癥狀緩解沒有額外的益處。在臨床上常用3聯藥或4聯藥來根除幽門螺桿菌。YAGBASAN等[25]研究提出將蘭索拉唑、阿莫西林、克拉霉素和次水楊酸鉍作為根除幽門螺桿菌的一線藥物,且這些藥物的7、14 d治療方案均是安全有效。幽門螺桿菌對常用抗菌劑的耐藥率存在地理差異,并與該地區的抗生素使用情況有關,因此根除方案往往因地區而改變。

2.3中醫治療

2.3.1中藥治療 FD是一種異質性疾病,具有不同的癥狀類型和多種潛在的病理生理機制。在一種草藥制劑中結合幾種化合物可能是結合其藥理作用的有利途徑。比利時的一項研究發現,標準劑量利坤西托可以改善上消化道癥狀,且具有較高安全性[26]。我國中西藥專家共識提出,枳術寬中膠囊、氣滯胃痛顆粒、蓽鈴胃痛顆粒、荊花胃康膠丸可單獨運用治療FD,且具有較好的有效性。烏靈膠囊、枳術寬中膠囊、氣滯胃痛顆粒[27]可用于治療FD伴輕、中度抑郁/焦慮患者[28]。一項關于由香菜油和薄荷醇組成的新配方的隨機、安慰劑對照臨床試驗結果顯示,FD患者癥狀有所緩解[29]。YONGWATANA等[30]研究發現,姜黃能改善患者消化不良癥狀,提高患者生活質量,在治療FD方面可達到與奧美拉唑相當的滿意度。

2.3.2針灸療法 當常規或草藥治療效果不理想時,可通過針灸治療FD患者頑固性癥狀[31]。YANG等研究[32]表明,針刺可改善PDS患者癥狀,提高癥狀緩解率和消除率,且持續療效超過12周。有研究顯示,針灸內關、足三里治療后即刻改善胃排空功能,縮短了胃排空的半衰期[33]。JUN等[34]研究提出,天俞、足三里、上巨虛等核心穴位可以治療功能性胃腸道疾病。KO等[35]研究提出,治療FD需要采用個體化的針灸療法,根據與胃功能有關的部位來選擇穴位,治療4周能有效地緩解FD患者癥狀。除了作為單一療法,針刺治療也可以作為附加療法使用。根據FD亞型不同,針刺治療大多與促動力劑或PPI聯合使用。針灸和藥物療法的結合比單獨使用傳統療法更能改善FD患者胃腸道和心理癥狀,而且效果持續時間更長。

3 小 結

FD是功能性胃腸道疾病之一,在治療上主要是對癥支持治療。目前,臨床把抑酸制劑、促動力藥等作為治療FD的一線用藥;對于治療8周以上且癥狀無明顯改善的FD(難治性FD),可考慮二線用藥,如神經調節劑、針灸療法、中藥治療等。在標準治療中加入心理治療可更好改善FD患者癥狀和生活質量。新興研究集中在益生菌、抗生素和植物治療劑上,但目前的臨床試驗研究較少,需要更多臨床研究去驗證。FD不能單純看作是一種消化系統的疾病,其更是一種身心疾病,應該從飲食調節、患者心理評估、藥物治療及后期教育普及等各個方面進行治療。此外,對FD進行詳細的指導和教育,才能有助于治療和長期的管理。