Th1/Th2 免疫平衡偏移介導(dǎo)JAK2-STAT3 信號(hào)通路參與感染性早產(chǎn)發(fā)生機(jī)制研究

杜凌穎，李忠連，楊瓊艷，佀艷婷，郭 穎

（1.大理大學(xué)第一附屬醫(yī)院，云南大理 671000；2.大理白族自治州婦幼保健院，云南大理 671000）

早產(chǎn)是指妊娠滿28 周而不足37 周的分娩〔1〕，每年全球早產(chǎn)兒分娩量約為1 500 萬，早產(chǎn)平均發(fā)生率高達(dá)10%，高居妊娠并發(fā)癥首位〔2〕。感染是早產(chǎn)的主要危險(xiǎn)因素之一，在引起早產(chǎn)的眾多病因中，感染約占25%～40%〔3〕。感染性早產(chǎn)發(fā)病機(jī)制尚不清楚，近年來相關(guān)研究聚焦于機(jī)體過度炎癥反應(yīng)及免疫平衡調(diào)節(jié)，妊娠過程中免疫平衡被打破引起的過度炎癥及炎癥因子的過度分泌可能是感染性早產(chǎn)發(fā)生的關(guān)鍵。輔助性T 細(xì)胞（helper T cell，Th細(xì)胞）根據(jù)其分泌不同細(xì)胞因子被劃分為Th1 和Th2，Th1/Th2 免疫平衡是機(jī)體炎癥調(diào)節(jié)的關(guān)鍵，也與正常妊娠的維持密切相關(guān)。正常妊娠產(chǎn)婦體內(nèi)Th1/Th2 免疫平衡表現(xiàn)為Th2 占主要優(yōu)勢(shì)，國(guó)內(nèi)外研究證實(shí)，Th1/Th2 免疫平衡的病理性失衡將導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病等不良妊娠結(jié)局〔4〕，但Th1/Th2 免疫平衡參與感染性早產(chǎn)的具體機(jī)制尚不清楚。Th1/Th2 免疫平衡失衡可引起腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6 等炎癥因子異常表達(dá)，這些炎癥因子均參與了妊娠過程，研究〔5〕發(fā)現(xiàn)感染性早產(chǎn)產(chǎn)婦外周血及羊水中均存在這些炎癥因子的異常高表達(dá)。IL-6 的生物學(xué)功能主要通過Janus激酶2（Janus kinase 2，JAK2）、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3 （signal transduction and activator of transcription 3，STAT3）信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)，同時(shí)JAK2-STAT3 信號(hào)通路作為機(jī)體炎癥調(diào)控的重要通路，也參與了正常妊娠的維持。本研究通過測(cè)定早產(chǎn)及足月分娩產(chǎn)婦外周血清中細(xì)胞因子干擾素-γ（interferon-γ，IFN-γ）、IL-4、IL-6、TNF-α 表達(dá)水平以及胎膜組織中STAT3、核因子κB（nuclear factorκB，NF-κB）表達(dá)水平，探討Th1/Th2 免疫平衡偏移情況及其介導(dǎo)的JAK2-STAT3 信號(hào)通路傳導(dǎo)與感染性早產(chǎn)發(fā)生的機(jī)制，尋求其內(nèi)在的生物學(xué)功能和病理損傷相關(guān)性，揭示感染性早產(chǎn)炎癥調(diào)控信號(hào)通路，為對(duì)癥預(yù)防策略提供新的治療靶點(diǎn)，并篩選具有臨床價(jià)值的診斷因子。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2020年5月至2021年10月就診于大理大學(xué)第一附屬醫(yī)院的早產(chǎn)患者60 例為研究對(duì)象，將其納入早產(chǎn)組，根據(jù)早產(chǎn)組患者產(chǎn)后胎膜組織病理檢查結(jié)果分為感染性早產(chǎn)組（n=34）和非感染性早產(chǎn)組（n=26）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①自然受孕、單胎、孕周明確、分娩孕周為28+0～36+6周者；②分娩方式為自然分娩、臨產(chǎn)后因產(chǎn)程異常或胎兒窘迫行剖宮產(chǎn)術(shù)者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①高齡產(chǎn)婦；②習(xí)慣性流產(chǎn)者；③合并有胎盤早剝、前置胎盤、妊娠期高血壓、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥、妊娠期糖尿病以及合并甲亢、心臟病等妊娠期合并癥及并發(fā)癥者；④產(chǎn)前有外傷、性交史者；⑤近3 周有絨毛膜羊膜炎之外的其他急慢性感染性疾病者。將同期就診于大理大學(xué)第一附屬醫(yī)院的正常足月分娩、無其他妊娠期疾病及合并癥的單胎妊娠產(chǎn)婦20 例納入正常對(duì)照組。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 標(biāo)本采集 采集產(chǎn)婦分娩發(fā)動(dòng)時(shí)的外周血，離心后取上清液，-80 ℃保存待測(cè)；產(chǎn)婦排出胎盤后，剪取破口處3 cm×3 cm 全層胎膜組織1 塊，24 h內(nèi)經(jīng)10%中性甲醛固定，石蠟包埋待測(cè)。

1.2.2 外周血清檢測(cè) 血清標(biāo)本恢復(fù)至室溫，采用ELISA 試劑盒檢測(cè)IFN-γ、IL-4、TNF-α、IL-6 表達(dá)水平，以上試劑盒均購(gòu)自泉州睿信生物科技有限公司。IFN-γ 代表Th1 型細(xì)胞因子，IL-4 代表Th2 型細(xì)胞因子，用IFN-γ/IL-4 表示Th1/Th2 免疫調(diào)節(jié)平衡指數(shù)（以下簡(jiǎn)稱“平衡指數(shù)”）。

1.2.3 胎膜組織檢測(cè) 胎膜組織石蠟切片經(jīng)蘇木精-伊紅染色后由2 位經(jīng)驗(yàn)豐富的病理科醫(yī)師進(jìn)行雙盲閱片，根據(jù)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)及組織結(jié)構(gòu)改變程度，診斷胎膜組織是否存在絨毛膜羊膜炎。胎膜組織石蠟切片按照免疫組織化學(xué)染色法檢測(cè)STAT3、NF-κB 蛋白在胎膜組織中的表達(dá)情況。免疫組織化學(xué)結(jié)果判定：細(xì)胞中未出現(xiàn)棕黃色顆粒者為陰性細(xì)胞，反之為陽性細(xì)胞，根據(jù)陽性細(xì)胞顯色強(qiáng)度進(jìn)行分級(jí)，其中，黃色為弱陽性（計(jì)1 分）、棕黃色為陽性（計(jì)2 分）、深棕黃色為強(qiáng)陽性（計(jì)3 分）。使用Image-ProPlus 圖像分析軟件進(jìn)行圖像分析，每張切片隨機(jī)選取5 個(gè)視野，觀察高倍視野中的所有細(xì)胞，記錄陽性染色細(xì)胞百分?jǐn)?shù)，其中，0%～1%計(jì)0分、2%～10%計(jì)1 分、11%～50%計(jì)2 分、51%～80%計(jì)3 分、81%～100%計(jì)4 分。免疫組織化學(xué)評(píng)分（IHS值）=陽性細(xì)胞顯色強(qiáng)度計(jì)分×陽性染色細(xì)胞百分?jǐn)?shù)計(jì)分。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析 采用GraphPad Prism 9.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用（x± s）描述，使用單因素方差分析（方差齊）或Brown-Forsythe方差分析（方差不齊）進(jìn)行比較；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用［M（Q）］描述，使用K-W 秩和檢驗(yàn)進(jìn)行比較，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料比較 各組產(chǎn)婦年齡、孕次比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。早產(chǎn)組產(chǎn)婦孕周明顯少于正常對(duì)照組產(chǎn)婦，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；感染性早產(chǎn)組與非感染性早產(chǎn)組產(chǎn)婦孕周差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 臨床資料比較（x±s）

2.2 外周血清IFN-γ、IL-4 表達(dá)水平及平衡指數(shù)比較 與正常對(duì)照組比較，早產(chǎn)組的IFN-γ 水平顯著升高，IL-4 水平顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與非感染性早產(chǎn)組比較，感染性早產(chǎn)組的IFN-γ 水平顯著升高，IL-4 水平顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。比較各組平衡指數(shù)可知，感染性早產(chǎn)組顯著高于其他2組，非感染性早產(chǎn)組顯著高于正常對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。上述結(jié)果表明，在早產(chǎn)組中，尤其是感染性早產(chǎn)組，Th1/Th2 免疫平衡具有明顯向Th1 方向偏移趨勢(shì)。見表2。

表2 IFN-γ、IL-4 表達(dá)水平及平衡指數(shù)比較（x±s）

2.3 外周血清TNF-α、IL-6 表達(dá)水平比較 感染性早產(chǎn)組的TNF-α、IL-6 水平顯著高于其他2組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與正常對(duì)照組比較，非感染性早產(chǎn)組的TNF-α 水平顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），但I(xiàn)L-6 水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 TNF-α、IL-6 表達(dá)水平比較（pg/mL，x±s）

2.4 胎膜組織病理學(xué)改變 感染性早產(chǎn)組胎膜組織滿視野遍布中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，部分浸潤(rùn)蛻膜絨毛膜，并有羊膜組織水腫，且部分細(xì)胞已破裂溶解，組織正常形態(tài)消失；非感染性早產(chǎn)組和正常對(duì)照組胎膜組織均未見明顯中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，細(xì)胞排列整齊，組織完整性好，羊膜層無水腫。見圖1。

2.5 胎膜組織中STAT3、NF-κB 表達(dá)水平比較 感染性早產(chǎn)組的STAT3、NF-κB 水平顯著高于其他2組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；與正常對(duì)照組比較，非感染性早產(chǎn)組的STAT3、NF-κB 水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4，圖2～3。

圖2 胎膜組織中STAT3 表達(dá)

圖3 胎膜組織中NF-κB 表達(dá)

表4 STAT3、NF-κB 表達(dá)水平比較（IHS 值）

3 討論

早產(chǎn)發(fā)生率居高不下，嚴(yán)重威脅母嬰健康。感染是早產(chǎn)的主要危險(xiǎn)因素之一〔2〕，但感染性早產(chǎn)發(fā)病機(jī)制尚不清楚，探究感染性早產(chǎn)發(fā)病機(jī)制，尋求其內(nèi)在的生物學(xué)功能和病理損傷相關(guān)性至關(guān)重要。分娩的最終發(fā)動(dòng)機(jī)制是前列腺素的合成及分泌，而基質(zhì)金屬蛋白酶、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放和細(xì)胞因子表達(dá)等也在分娩發(fā)動(dòng)中起到協(xié)同作用〔6-7〕，當(dāng)孕婦機(jī)體出現(xiàn)過度炎癥反應(yīng)，往往會(huì)導(dǎo)致未足月分娩發(fā)動(dòng)，孕婦機(jī)體的炎癥反應(yīng)及免疫調(diào)節(jié)可能是感染性早產(chǎn)發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵。Th1/Th2 免疫平衡及JAK2-STAT3 信號(hào)通路作為機(jī)體免疫調(diào)節(jié)的關(guān)鍵，在妊娠維持中扮演著重要角色。TNF-α 和IL-6 是目前被廣泛研究，且已被證實(shí)與妊娠結(jié)局密切相關(guān)的炎癥因子，TNF-α 作為典型Th1 型細(xì)胞因子，可通過激活Toll 樣受體4（Toll-like receptor-4，TLR4）-NF-κB 信號(hào)通路促進(jìn)IL-6 的合成與分泌，而IL-6作為機(jī)體重要的炎癥因子，同時(shí)也是Th2 型細(xì)胞因子，其大部分生物學(xué)功能均需通過激活JAK2-STAT3 信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)。由此推測(cè)，Th1/Th2 免疫平衡與JAK2-STAT3 信號(hào)通路可能通過某種相互作用，共同參與到感染性早產(chǎn)發(fā)病中，但其具體的作用方式及造成的影響尚不清楚，需進(jìn)行深入探索。

Th1 主要介導(dǎo)細(xì)胞免疫，分泌IL-2、IFN-γ、TNF-α、TNF-β 等炎癥因子；Th2 主要介導(dǎo)體液免疫，分泌IL-4、IL-5、IL-9、IL-10 等抗炎因子〔8〕。Th1、Th2 分泌的多種細(xì)胞因子共同構(gòu)建了復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，維持著母胎免疫平衡，保證妊娠正常進(jìn)行。近年來，國(guó)內(nèi)外研究均發(fā)現(xiàn)正常妊娠的母體免疫微環(huán)境表現(xiàn)為“Th2 偏移”現(xiàn)象〔9〕，且Th1/Th2免疫平衡向Th1 方向偏移往往與不良妊娠結(jié)局有關(guān)。Salek 等〔10〕研究表明在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)小鼠模型外周血中同時(shí)存在Th1 型細(xì)胞因子的明顯高表達(dá)及Th2 型細(xì)胞因子的明顯低表達(dá)；周美茜等〔11〕在胎膜早破產(chǎn)婦單個(gè)外周核細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)Th1 型細(xì)胞因子表達(dá)水平較正常妊娠產(chǎn)婦明顯升高，而Th2 型細(xì)胞因子表達(dá)水平則明顯降低，且發(fā)生胎膜早破的孕周越小，Th1 型細(xì)胞因子的高表達(dá)越明顯。在本研究中，早產(chǎn)組產(chǎn)婦的外周血清中Th1 型細(xì)胞因子IFNγ、TNF-α 表達(dá)水平均較正常對(duì)照組升高，且伴有感染時(shí)，細(xì)胞因子高水平表達(dá)結(jié)果更顯著；同時(shí)Th2型細(xì)胞因子IL-4 在早產(chǎn)組產(chǎn)婦的外周血清中出現(xiàn)了表達(dá)下降現(xiàn)象，且在感染性早產(chǎn)組中下降更明顯。綜上所述，無論早產(chǎn)產(chǎn)婦是否伴有感染，Th1/Th2免疫平衡均向Th1 方向偏移，而當(dāng)早產(chǎn)產(chǎn)婦伴有感染時(shí)，這種偏移更加明顯。具體機(jī)制可能是當(dāng)母體受到外來病原體攻擊時(shí)，機(jī)體細(xì)胞免疫加強(qiáng)，Th1 型細(xì)胞活躍，分泌大量IFN-γ、TNF-α 等炎癥因子，誘發(fā)機(jī)體過度炎癥反應(yīng)，同時(shí)過度表達(dá)的IFN-γ 可抑制Th2 型細(xì)胞功能，使IL-4、IL-10 等抗炎因子表達(dá)水平降低，進(jìn)一步加劇了機(jī)體炎癥反應(yīng)的失調(diào)。在Th1 型細(xì)胞高表達(dá)和Th2 型細(xì)胞低表達(dá)的共同作用下，Th1/Th2 免疫平衡向Th1 方向嚴(yán)重偏移，機(jī)體炎癥反應(yīng)失控，最終引起分娩發(fā)動(dòng)，從而導(dǎo)致感染性早產(chǎn)的發(fā)生。

值得注意的是，IL-6 作為一種多效應(yīng)的Th2 型細(xì)胞因子，因其能調(diào)控多種炎癥急性期反應(yīng)蛋白的轉(zhuǎn)錄，主要效應(yīng)表現(xiàn)為增強(qiáng)炎癥反應(yīng)，故被劃分為炎癥因子〔12〕。IL-6 參與正常妊娠的全過程，隨著孕期的延長(zhǎng)，IL-6 表達(dá)水平逐漸增長(zhǎng)。IL-6 在感染性早產(chǎn)中也發(fā)揮著重要作用，當(dāng)病原體侵犯羊膜腔，機(jī)體啟動(dòng)免疫反應(yīng)，蛻膜、絨毛膜、羊膜等妊娠組織產(chǎn)生大量的IL-6 等炎癥因子，促進(jìn)前列腺素的合成與分泌，促使宮頸成熟，誘發(fā)宮縮，導(dǎo)致早產(chǎn)。Gomez-lopez 等〔5〕研究發(fā)現(xiàn)，在合并絨毛膜羊膜炎的早產(chǎn)產(chǎn)婦的羊水中，IL-6 表達(dá)水平顯著高于無絨毛膜羊膜炎的產(chǎn)婦，且感染性胎膜早破的產(chǎn)婦血清中IL-6 含量顯著升高，而未合并感染的胎膜早破產(chǎn)婦血清中IL-6 含量無明顯升高。

NF-κB 相關(guān)信號(hào)通路的激活是引起IL-6 釋放的關(guān)鍵因素。NF-κB 是一種免疫反應(yīng)蛋白，可作為轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子參與機(jī)體炎癥應(yīng)答及調(diào)節(jié)。Catalano等〔13〕研究證實(shí)宮內(nèi)感染會(huì)通過誘導(dǎo)NF-κB 激活造成炎癥因子與抗炎因子平衡被破壞，從而誘發(fā)早產(chǎn)。在TNF-α 等炎癥因子刺激下，TLR4-NF-κB 信號(hào)通路被激活，炎癥調(diào)控因子NF-κB 發(fā)生核轉(zhuǎn)移，與靶基因啟動(dòng)子或增強(qiáng)子上的NF-κB 結(jié)合序列結(jié)合，激活I(lǐng)L-6 等多種促炎因子的相關(guān)基因，導(dǎo)致IL-6 等炎癥因子的表達(dá)水平升高〔14〕，反之，IL-6 的釋放亦能增強(qiáng)NF-κB 的活化〔15〕。本研究中胎膜組織中NF-κB 表達(dá)水平變化趨勢(shì)與外周血清中IL-6相同，二者在感染性早產(chǎn)產(chǎn)婦體內(nèi)均出現(xiàn)了顯著高表達(dá)，但在非感染性早產(chǎn)產(chǎn)婦體內(nèi)二者表達(dá)水平與正常足月分娩產(chǎn)婦差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了在感染性早產(chǎn)產(chǎn)婦體內(nèi)不僅存在Th1/Th2免疫平衡向Th1 方向的病理性偏移，且高表達(dá)的Th1 型細(xì)胞因子TNF-α 等還通過激活TLR4-NFκB 信號(hào)通路進(jìn)一步促進(jìn)IL-6 等相關(guān)炎癥因子的大量合成分泌，引發(fā)聯(lián)級(jí)炎癥反應(yīng)失控。

近年來，感染性早產(chǎn)發(fā)病機(jī)制的相關(guān)研究多聚焦于母胎界面免疫微環(huán)境及相關(guān)分子信號(hào)通路，包括JAK-STAT、TLR4-NF-κB 以及環(huán)氧合酶2 等多條信號(hào)通路。母胎界面主要由胎膜、蛻膜及子宮組成，一旦母胎界面微環(huán)境免疫平衡失調(diào)，產(chǎn)生過度炎癥，將直接引發(fā)宮頸軟化、宮縮發(fā)動(dòng)及胎膜早破等系列反應(yīng)，最終導(dǎo)致早產(chǎn)發(fā)生。JAK2-STAT3 信號(hào)傳導(dǎo)通路作為近年來被廣泛研究的、最典型的炎癥相關(guān)信號(hào)通路之一，在母胎界面免疫調(diào)節(jié)及正常妊娠的維持中至關(guān)重要。JAK2-STAT3 信號(hào)通路由JAK 相關(guān)受體、JAK、STAT 三部分組成，JAK 是一種非受體型酪氨酸蛋白激酶，其本質(zhì)為蛋白質(zhì)，其中JAK2 廣泛存在于機(jī)體各種組織細(xì)胞中，主要作用是介導(dǎo)配體和受體間信號(hào)傳導(dǎo)；STAT3 是STAT 蛋白家族中的一員，與JAK2 共同形成了JAK2-STAT3 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路〔16〕。JAK2-STAT3 信號(hào)通路的正常激活在維持正常妊娠中不可缺少，Hiraoka等〔17〕研究發(fā)現(xiàn)孕鼠的子宮上皮細(xì)胞及基質(zhì)細(xì)胞中均存在STAT3 的高表達(dá)，且通過不同的途徑協(xié)同控制子宮的容受性和胚胎著床過程，而敲除STAT3 基因的小鼠會(huì)表現(xiàn)出胚胎著床失敗；Nakamura 等〔18〕研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)孕鼠體內(nèi)STAT3 的活性與傳導(dǎo)受到抑制，將出現(xiàn)胚胎吸收現(xiàn)象。本研究發(fā)現(xiàn)在感染性早產(chǎn)組的胎膜組織中，STAT3 表達(dá)水平顯著高于非感染性早產(chǎn)組和正常對(duì)照組，且非感染性早產(chǎn)組的STAT3 表達(dá)水平較正常對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即感染性早產(chǎn)產(chǎn)婦母胎界面存在JAK2-STAT3 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的異常激活。STAT3 表達(dá)水平變化趨勢(shì)與IL-6、NF-κB 一致。

本研究發(fā)現(xiàn)：在感染性早產(chǎn)組中，產(chǎn)婦機(jī)體內(nèi)Th1/Th2 免疫平衡表現(xiàn)為向Th1 方向的病理性偏移，外周血清中IL-6、TNF-α 及胎膜組織中NFκB、STAT3 表達(dá)水平異常升高；然而，在非感染性早產(chǎn)組中，產(chǎn)婦體內(nèi)Th1/Th2 免疫平衡雖也表現(xiàn)為向Th1 方向的病理性偏移和TNF-α 的高表達(dá)，但I(xiàn)L-6、NF-κB、STAT3 表達(dá)水平較正常對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此可見，Th1/Th2 免疫平衡可通過TNF-α、NF-κB、IL-6、JAK2-STAT3 信號(hào)傳導(dǎo)從而介導(dǎo)JAK2-STAT3 信號(hào)通路參與感染性早產(chǎn)的發(fā)生，這種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)僅在感染性早產(chǎn)中被發(fā)現(xiàn)。機(jī)制可能是發(fā)生感染時(shí)，宿主的巨噬細(xì)胞和妊娠組織的淋巴細(xì)胞被激活，Th1/Th2 免疫平衡向Th1 方向發(fā)生偏移，TNF-α、IFN-γ、IL-1、IL-6、IL-8 等促炎因子和前列腺素E2 和F2，以及基質(zhì)金屬蛋白酶合成增加，高表達(dá)的IFN-γ 抑制了Th2 細(xì)胞功能，導(dǎo)致Th2 型細(xì)胞因子IL-4 表達(dá)明顯降低，進(jìn)一步加劇了Th1/Th2 免疫平衡向Th1 方向偏移，使機(jī)體免疫平衡失調(diào)加重。大量分泌的TNF-α 通過激活TLR4-NF-κB 信號(hào)通路促進(jìn)IL-6 的過量分泌〔14〕，在過量IL-6 的刺激下，JAK2-STAT3 信號(hào)通路信號(hào)延長(zhǎng)，活化的JAK2-STAT3 通路可促使CD4+T 淋巴細(xì)胞表達(dá)維甲酸相關(guān)孤核受體-γt，進(jìn)而使之分化為Th17 細(xì)胞，Th17 細(xì)胞可促進(jìn)其他炎癥細(xì)胞釋放IL-6、TNF-α 等炎癥因子，進(jìn)一步放大炎癥反應(yīng)〔19〕，機(jī)體免疫平衡失調(diào)及過度炎癥反應(yīng)最終導(dǎo)致感染性早產(chǎn)的發(fā)生。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)在感染性早產(chǎn)組中，產(chǎn)婦體內(nèi)Th1/Th2 免疫平衡可通過TNF-α、NF-κB、IL-6、JAK2-STAT3 信號(hào)傳導(dǎo)從而介導(dǎo)JAK2-STAT3 信號(hào)通路參與感染性早產(chǎn)的發(fā)生，但由于本研究納入的樣本量相對(duì)較少，且未在非感染性早產(chǎn)組中發(fā)現(xiàn)該信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)現(xiàn)象，需進(jìn)一步探究出現(xiàn)該差異的原因。