“乳必寧顆粒”治療乳腺增生癥50 例臨床研究

張嚴鋒 季佳文 楊海霞 劉 岳 季 艷 施玲玲 邱祖萍

（南通市通州區中醫院，江蘇南通 226300）

乳腺增生癥（hyperplasia of mammary glands，HMG）是由于女性乳腺在正常發育和退化過程中發生失常，導致乳腺細胞良性過度增殖而引起的一種疾病[1]。該疾病為乳腺導管和乳腺小葉發生結構退行性變化和結締組織進行性增生，臨床表現為乳腺腫塊和疼痛。HMG多發生于25～45歲的中青年女性，約占女性乳房疾病總數的75%，是目前臨床上較為常見的一類乳房疾病[2]。最新病理學研究顯示，乳腺非典型增生已經被認為是乳腺癌的癌前病變，成為影響女性身體健康的嚴重問題之一[1]。HMG的現代醫學治療主要依靠藥物和手術，藥物治療主要是使用激素抑制劑，這類藥物雖療效確切，但存在停藥后易復發、不良反應多等問題[3]。HMG可歸屬于中醫學“乳癖”范疇，其基本病機是氣滯痰凝、血瘀結聚，可治以理氣化痰、化瘀散結。“乳必寧顆粒”為南通市通州區中醫院院內制劑，具有疏肝理氣、化痰軟堅、消瘰散結之功，臨床用于治療HMG獲效較好。本研究觀察了乳必寧顆粒對HMG患者乳房腫塊大小、疼痛程度以及血清雌激素水平等的影響，并與使用西藥枸櫞酸他莫昔芬片治療的對照組進行比較，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2021年7月至2022年7月在南通市通州區中醫院就診的HMG患者100例，按隨機數字表法隨機分為治療組與對照組，每組50例。治療組平均年齡（35.74±5.13）歲，平均病程（3.42±0.84）年；對照組平均年齡（36.32±5.84）歲，平均病程（3.26±0.75）年。2組患者年齡、病程等一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經南通市通州區中醫院倫理委員會批準（2021004）。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 按照《乳腺增生癥診治專家共識》[1]中HMG的診斷標準。乳腺疼痛：真性乳腺疼痛，多為周期性乳腺疼痛，疼痛程度輕重各異，常伴有影像學上結節或囊腫樣改變；乳腺腫塊或囊腫：雙側多發，亦可單發，腫塊呈結節狀、片塊狀或顆粒狀，質地較軟，亦可表現為硬韌，生長緩慢，其性狀可隨月經周期發生變化，可伴有乳腺疼痛。

1.2.2 中醫診斷標準 參照《中醫外科學》[4]中HMG肝郁痰凝證和沖任失調證中醫診斷標準擬定。（1）肝郁痰凝證：多見于青壯年婦女，乳房腫塊，質韌不堅，脹痛或刺痛，隨喜怒消長；伴有胸悶脅脹，善郁易怒，失眠多夢，心煩口苦；舌淡紅，苔薄黃，脈弦滑。（2）沖任失調證：多見于中年婦女，乳房腫塊月經前加重，月經后緩減；乳房疼痛較輕或無疼痛；伴有腰酸乏力，神疲倦怠，月經失調，量少色淡，或閉經；舌淡，苔白，脈沉細。由臨床經驗較為豐富的副主任中醫師及以上職稱醫師綜合判定。

1.3 納入標準 符合HMG的中西醫診斷標準；年齡18～51 歲；月經周期規律，月經量正常；近半個月內未服用其他藥物；同意參與本研究并簽署知情同意書。

1.4 排除標準 哺乳期或妊娠期女性；乳腺惡性腫瘤患者；合并造血系統嚴重疾病或肝、腎、心等重要臟器疾病者；對本研究治療藥物過敏者。

2 治療方法

2.1 對照組 予枸櫞酸他莫昔芬片（揚子江藥業集團有限公司，國藥準字H332021472，規格10 mg/片）口服，1片/次，2次/d。

2.2 治療組 予乳必寧顆粒（南通市通州區中醫院，蘇藥制字Z04002092，規格10 g×12袋）沖服，1袋/次，3次/d。藥物組成：炒柴胡、當歸、白芍、天冬、生牡蠣、浙貝母、夏枯草、土鱉蟲、八月札。

2組療程均為2個月，治療結束后停藥，停藥1個月后隨訪。

3 療效觀察

3.1 觀察指標

3.1.1 乳房疼痛程度評分 分別于治療前后及隨訪時采用疼痛視覺模擬評分法（VAS）[5]對2組患者的乳房疼痛程度進行評分，按照0～10分進行評級，0分為無痛，10分為嚴重疼痛。

3.1.2 乳房腫塊大小 分別于治療前后及隨訪時采用日本日立超聲彩超（型號：ARIETTA 60）測量2 組患者乳房腫塊三維徑線并計算體積（體積計算公式V＝0.523abc，其中a、b、c分別代表腫塊的3 個徑線）[6]。

3.1.3 血清雌激素水平 分別于治療前后及隨訪時抽取2組患者晨起空腹靜脈血5 mL，離心取血清，采用γ-放射免疫計數器（安徽中科中佳科學儀器有限公司，型號：CC-1200）測算2組患者血清孕酮（P）、雌二醇（E2）和泌乳素（PRL）水平。

3.1.4 不良反應 記錄2組患者治療及隨訪期間有無出現惡心嘔吐、陰道出血、外陰瘙癢、泛發皮疹等與治療藥物相關的不良反應。

3.2 臨床療效判定標準 參照《中醫病證診斷療效標準》[7]中HMG療效判定標準擬定。治愈：乳房腫塊消失，疼痛消失。顯效：乳房腫塊最大直徑縮小＞1/2，疼痛消失。有效：乳房腫塊最大直徑縮小＞1/2，但乳房疼痛減輕不明顯；或乳房腫塊最大直徑縮小≤1/2，乳房疼痛減輕。無效：乳房腫塊不縮小或增大變硬，或單純乳房疼痛緩解。總有效率（%）＝[（治愈例數＋顯效例數＋有效例數）/總例數]×100%。

3.3 統計學方法 采用SPSS 26.0統計學軟件進行數據分析。本研究所有計量資料均符合正態分布，用均值±標準差（）表示，組內比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用成組t檢驗。計數資料以例或百分比表示，其中單向有序列聯表采用秩和檢驗（Kruskal-Wallis單因素ANOVA），雙向無序列聯表和配對四格表采用卡方檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

3.4 治療結果

3.4.1 2組患者治療前后及隨訪時乳房疼痛VAS評分比較 治療前2組患者乳房疼痛VAS評分比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后及隨訪時2組患者乳房疼痛VAS評分均較治療前明顯降低（P＜0.05），隨訪時評分均明顯低于治療后（P＜0.05）；治療后2組患者VAS評分比較差異無統計學意義（P＞0.05），隨訪時治療組VAS評分明顯低于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 治療組與對照組患者治療前后及隨訪時乳房疼痛VAS評分比較（） 單位：分

表1 治療組與對照組患者治療前后及隨訪時乳房疼痛VAS評分比較（） 單位：分

注： 與本組治療前比較，*P＜0.05；與本組治療后比較，#P＜0.05。

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3.4.2 2組患者治療前后及隨訪時乳房腫塊大小比較 治療前2組患者乳房腫塊大小比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后及隨訪時2組患者乳房腫塊均較治療前明顯縮小（P＜0.05），隨訪時均明顯小于治療后（P＜0.05）；治療后及隨訪時治療組乳房腫塊均明顯小于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 治療組與對照組患者治療前后及隨訪時乳房腫塊大小比較（） 單位：cm3

表2 治療組與對照組患者治療前后及隨訪時乳房腫塊大小比較（） 單位：cm3

注： 與本組治療前比較，*P＜0.05；與本組治療后比較，#P＜0.05。

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3.4.3 2組患者治療前后及隨訪時血清雌激素水平比較 治療前2組患者血清E2、P、PRL水平比較差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后及隨訪時2組患者上述指標組內及組間比較結果見表3。

表3 治療組與對照組患者治療前后及隨訪時血清E2、P、PRL水平比較（）

表3 治療組與對照組患者治療前后及隨訪時血清E2、P、PRL水平比較（）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與本組治療后比較，#P＜0.05。

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3.4.4 2組患者臨床療效比較 治療后治療組臨床總有效率為96.00%，明顯高于對照組的82.00%（P＜0.05）。見表4。

表4 治療組與對照組患者臨床療效比較

3.5 不良反應發生情況 治療組患者出現胃腸道反應3 例、陰道出血1 例、皮疹1 例，對照組患者出現胃腸道反應2 例、陰道出血1 例、外陰瘙癢1 例，2組患者藥物不良反應發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

4 討論

HMG的臨床癥狀主要表現為乳房疼痛和腫塊，發病具有明顯的周期性，與月經周期及情緒變化等因素有關。HMG的發病機制尚未完全明確，其病因主要為內分泌功能紊亂，即由下丘腦-垂體-卵巢軸內分泌功能紊亂導致的激素水平紊亂，最終導致乳腺結構異常[8-9]。HMG發病機制復雜，病理表現存在個體化差異，目前現代醫學尚無標準的治療方案。但由于乳腺增生反復發作，導致部分乳腺組織纖維化從而形成乳腺腫物，存在惡變風險，屬于乳腺癌癌前病變，故應積極治療。他莫昔芬為選擇性雌激素受體調節劑，可減少雌激素對乳腺的刺激，從而可減輕HMG臨床癥狀[10]，美國食品藥品監督管理局批準他莫昔芬片可以作為治療乳腺疼痛的二線藥物[11]，但是長期用藥易出現不同程度的頭痛、胃腸道反應等，患者耐受性差，難達預期療效[3]。

HMG可歸屬于中醫學“乳癖”范疇，陳實功在《外科正宗》中指出本病多由“思慮傷脾，惱怒傷肝，郁結而成也”。中醫學認為HMG的形成主要由于情志不暢，肝氣郁結于乳絡，導致乳絡阻塞不通，不通則痛，而肝氣郁久化熱，熱灼津液，煉津為痰，氣滯痰凝血瘀，最終形成乳房腫塊。臨床治療本病應以理氣化痰、化瘀散結為主。《中醫外科學》將乳癖分為肝郁痰凝及沖任失調二證[4]，乳必寧顆粒對此兩種證型均有不錯的治療效果。沈沖等[12]也初步驗證了乳必寧顆粒治療本病的臨床有效性。乳必寧顆粒方中炒柴胡、當歸、白芍養肝體而柔肝用；天冬、浙貝母、生牡蠣化痰軟堅；夏枯草清肝火、消瘰疬；八月札疏肝和胃、理氣止痛、消瘰疬；土鱉蟲活血散瘀消癥。諸藥合用，共奏疏肝理氣、化痰軟堅、消瘰散結之功。本研究結果顯示，乳必寧顆粒和枸櫞酸他莫昔芬片均可有效減輕患者乳房疼痛，縮小乳房腫塊，且隨訪時治療組乳房疼痛VAS評分明顯低于對照組，治療后及隨訪時治療組乳房腫塊均明顯小于對照組，治療后治療組總有效率明顯高于對照組。說明乳必寧顆粒在減輕患者乳房疼痛、縮小乳房腫塊以及提高臨床療效等方面明顯優于枸櫞酸他莫昔芬片，且隨訪時發現患者病情得到持續改善，并未出現反復。

E2是生物活性最強的雌激素，當其水平過度升高時，過多的E2與乳腺組織雌激素受體結合，導致乳腺導管及腺泡上皮細胞增生過度，細胞免疫功能降低，乳腺組織的自我修復力減弱，引起乳腺增生[13]。PRL是垂體前葉分泌的一種蛋白質激素，主要作用為促進乳腺生長發育，其與PRL受體結合，一方面可直接導致乳腺增生，另一方面會導致E2和P水平的紊亂，E2和P水平對垂體分泌PRL有促進作用，持續升高的雌激素會引起PRL水平增高，間接刺激乳腺組織，導致不良增生[14]。孕激素由黃體細胞分泌，P為人類重要的孕激素，可下調E2的激素水平。在病理狀態下，P水平的下調間接促進了腺體增生的發生[15]。E2、PRL分泌過多和P分泌不足均與HMG的發病有關[16]。本研究結果顯示，乳必寧顆粒和枸櫞酸他莫昔芬片均可明顯升高HMG患者血清P水平，降低血清PRL、E2水平，從而對乳腺增生有一定的抑制作用。本研究結果還顯示，治療后乳必寧顆粒對于E2、PRL、P的改善效果較枸櫞酸他莫昔芬片略差，但隨訪時治療組患者PRL水平明顯低于對照組，P水平明顯高于對照組，說明乳必寧顆粒對于HMG的治療效果更為長效持久，即使停藥也能實現療效的穩定和持續，而對照組患者則表現出停藥后指標的反彈現象。我們認為這與中藥對體質的長久調節有關，體質是慢性病的土壤和根基，它是人體表現出來的一種綜合的、相對穩定的特質[17]，甚至能影響機體對某些疾病的易感性和病變類型的傾向性。HMG患者多屬氣機郁滯、痰濕凝滯證，乳必寧顆粒通過對機體內部氣機、津液的調節，達到疏肝理氣、化痰軟堅散結的效果，肝氣條達，津液得以輸布而不集聚于內，則HMG得以有效控制。體質的調節是較為緩慢的過程，可通過遠期療效體現，雖然我們觀察到治療后治療組上述激素指標對比對照組并無明顯優勢，但由于患者的體質在一定程度上發生了變化，即使停藥后病情仍會持續向好的方向發展，但對照組上述指標停藥后出現一定程度的反彈，因此隨訪時治療組患者PRL和P水平均顯示出較對照組明顯的改善，表明乳必寧顆粒更有助于長期控制乳腺增生，改善HMG患者的臨床癥狀，提高生活質量。

綜上，乳必寧顆粒治療HMG療效確切，可有效減輕患者乳房疼痛，縮小乳房腫塊，調節雌激素水平，提高臨床總有效率，在維持臨床療效及防止疾病反復方面有較好的作用，且患者無明顯不良反應發生，值得臨床進一步推廣。然而，本研究樣本量較小，隨訪時間較短，下一步我們將進一步擴大樣本量，開展多中心、大規模研究，從更深層面探討乳必寧顆粒治療HMG的療效和內在作用機制，如通過網絡藥理學和實驗研究乳必寧顆粒起效的主要藥物以及具體活性成分、具體作用靶點等，并通過延長隨訪時間觀察遠期療效，增加對復發率的觀察，從而更好地評價其療效。