玻璃體腔注射康柏西普與阿柏西普治療厚脈絡膜新生血管病變的療效比較

王曉宇,劉 淵,侯靜文,詹 添,王愛媛

0 引言

厚脈絡膜新生血管病變(pachychoroid neovasculopathy,PNV)在臨床表現為與脈絡膜增厚和/或Haller血管擴張相關的1型新生血管的生成,但不伴有典型的玻璃膜疣等年齡相關性黃斑變性特征的厚脈絡膜譜系疾病[1]。依據Warrow和Freund最早提出的厚脈絡膜疾病概念,因在厚脈絡膜色素上皮病變的眼底觀察到1型新生血管的形成,并由此提出了PNV[2-3]。PNV被認為是由厚脈絡膜表型所引發的病理生理機制改變,該病介于中心性漿液性脈絡膜視網膜病變(presence of central serous chorioretinopathy,CSCR)、脈絡膜色素上皮病變(pigment epitheliopathy,PPE)和息肉樣脈絡膜血管病變(polypoidal choroidal vasculopathy,PCV)之間,其可能在長期CSCR和PPE后形成,并在最終進展成為PCV?？寡軆绕どL因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)藥物作為該疾病的首選治療方法,既往已有很多研究報道了阿柏西普對PNV的治療起到了一定效果[4-5],康柏西普作為一種多靶點作用的重組融合蛋白,在臨床對于新生血管類疾病發揮了良好表現,當前已報道的關于阿柏西普及康柏西普對比治療研究多集中在糖尿病視網膜病變及濕性年齡相關性黃斑變性等疾病[6-7],在PNV方面的尚未見報道。本研究將首次對接受康柏西普與阿柏西普治療的PNV患者進行回顧性觀察,隨訪6mo內患者的最佳矯正視力(best corrected visual acuity, BCVA)、黃斑中心凹下脈絡膜厚度(subfoveal choroidal thickness,SFCT)、黃斑中心凹視網膜厚度(central macular thickness, CMT)及注藥次數,探討玻璃體腔注射康柏西普在治療PNV上的安全性及有效性。

1 對象和方法

1.1對象選取2018-02/2022-10于中國醫科大學附屬盛京醫院確診為PNV并進行玻璃體腔注射阿柏西普或康柏西普的患者33例35眼,其中男18例20眼,女15例15眼;平均年齡50.8±6.2歲。根據不同給藥方案將患者分為A組(康柏西普組)和B組(阿柏西普組)。納入標準:(1)Ⅰ型CNV;(2)雙眼SFCT≥300μm[8];(3)存在CSCR或PPE(包括RPE異常、脈絡膜血管擴張以及既往CSCR病史)。排除標準:(1)合并其他眼底疾病;(2)合并視神經病變及影響屈光間質疾病干擾眼底疾病診斷的患者;(3)既往接受過激光光凝、光動力治療(PDT)或抗VEGF治療等任何眼內手術治療的患者(非復雜的白內障手術除外);(4)既往有其他嚴重的全身疾病,包括腦卒中、心肌梗死、惡性腫瘤等;(5)懷孕及哺乳期婦女;(6)臨床資料不全或其他不能配合完成研究的患者。本研究遵循《赫爾辛基宣言》原則,并經倫理委員會審核批準。所有患者治療前均簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1檢查方法所有患者治療前均進行全面的眼科檢查,包括BCVA、眼壓、裂隙燈檢查、眼底照相、OCT和眼底血管造影(全身狀況不允許的患者需有OCT血管成像)。BCVA采用標準對數視力表測得,統計分析時轉換為最小分辨角對數視力[LogMAR視力,轉換公式LogMAR=lg(1/小數視力)]。CMT、SFCT采用OCT自動測量并進行數據記錄。

1.2.2治療方法術前常規使用抗生素滴眼液,玻璃體腔注射均在無菌層流手術室內進行,眼周消毒、鋪巾、開瞼器開瞼后使用聚維酮碘及生理鹽水沖洗結膜囊,隨后采用30G注射針頭在距角鞏膜緣3.5～4mm的睫狀體平坦部垂直進針,注入藥物康柏西普(0.5mg/0.05mL)或阿柏西普(2mg/0.05mL),拔出后使用消毒棉簽壓迫進針處30s。患者遵循在首診注射后采用按需治療(pro re nata,PRN)的方式,即1+PRN方案。若復查時出現視力減退、CMT增高、OCT結果可見層間積液其中的兩項,則重復進行注射抗新生血管藥物。

1.2.3觀察指標所有患者均于術前,術后1、3、6mo進行BCVA、OCT檢查,比較患者治療前后BCVA、CMT及SFCT變化。記錄患者在6mo內的注藥次數,觀察治療后是否出現并發癥及藥物不良反應。

2 結果

2.1治療前兩組基線資料的比較A組14例14眼,B組19例21眼。治療前兩組患者年齡、性別、BCVA、CMT、SFCT比較,差異均無統計學意義(P>0.05),見表1。

表1 兩組患者治療前視力和解剖參數比較

2.2治療效果

2.2.1兩組患者治療前后視力和解剖參數比較在初次玻璃體腔注射藥物后,隨著時間的推移,治療后1、3、6mo,兩組患者BCVA均較治療前有了明顯改善(均P<0.001),但兩組間視力改善方面的差異無統計學意義(均P>0.05)。同時,治療前后兩組患者CMT及SFCT隨時間推移顯著降低,差異具有統計學意義(均P<0.001),但兩組間上述觀察指標改善情況的差異無統計學意義(均P>0.05),見表2。典型病例的臨床表現及治療前后對比見圖1～3。

圖1 眼底圖片 A:眼底照相可見黃斑區色素不均,但未見玻璃膜疣(drusen);B:紅外照相可見與眼底照相病灶對應區域的脈絡膜深層病損;C:自發熒光可見黃斑區斑片狀增強病灶區域;D～F:吲哚菁綠血管造影(IA)早期可見點狀病灶,隨著時間推移相應病灶處點片狀熒光素滲漏,隨著背景熒光減弱晚期可見5處點狀熒光染色病灶。

圖3 治療前后對比可發現RPE層逐漸趨于平伏,視網膜下液逐漸減少及SFCT明顯降低。

表2 兩組患者治療前后視力和解剖參數比較

2.2.2兩組患者玻璃體腔注藥次數比較在初次治療后隨訪觀察的6mo內,康柏西普組注藥次數為2(2,3)次,阿柏西普組注藥次數為2(1.5,2)次,兩組間的注藥次數比較差異無統計學意義(Z=-0.802,P=0.423)。

2.3兩組患者并發癥發生情況在所有治療過程中,康柏西普及阿柏西普各出現結膜下出血1例1眼,兩組患者均未見嚴重的與手術相關的并發癥,如并發性白內障、視網膜脫離、眼內炎等。

3 討論

PNV是由Ⅰ型CNV發展而來的厚脈絡膜病變,其疾病的發生機制是與厚脈絡膜的形成密切相關,具體包含脈絡膜大血管擴張和通透性增高[1]。Ⅰ型新生血管的形成是PNV的特征性改變,其在空間上的分布或出現的位置常常對應局部脈絡膜血管增厚、脈絡膜毛細血管層變薄和RPE異常,在臨床上通常將此認為是PPE及CSCR的晚期并發癥。當前在臨床上,PNV的鑒別診斷仍是一個難點。在本次回顧性研究中我們發現,有相當數量的PNV在臨床上被誤診斷為年齡相關性黃斑變性(age-related macular degeneration,ARMD)。該病區別于新生血管性ARMD的關鍵特征在于發病年齡小、OCT可見新生血管區對應的脈絡膜增厚且無或僅有少量的軟性玻璃膜疣[9]。Pang和Freund提出,在缺乏特征性ARMD或退行性改變的情況下,當出現Ⅰ型新生血管形成和脈絡膜增厚特征時應優先考慮PNV[1,10]。Hata等[11]通過研究眼內VEGF濃度發現在PNV患者中,其VEGF濃度顯著低于新生血管ARMD患者的VEGF濃度。因此,PNV患者需要的玻璃體腔注藥次數通常少于ARMD患者。雖然當前臨床對于上述疾病的主流治療方式均為抗VEGF藥物,但其治療效果往往具有很大差異。因此,準確的診斷疾病并給予適當的治療至關重要。

當前PNV的發病機制尚不明確,既往研究結果表明阿柏西普作為多靶點的抗VEGF藥物在治療亞洲人群的厚脈絡膜疾病中具有良好表現。部分報告指出在減少脈絡膜厚度方面,多靶點的阿柏西普顯著優于單靶點藥物[4]。阿柏西普通過抑制VEGF及其受體信號傳遞來降低眼內VEGF的水平,同時在VEGFR1/2/3、KIT、PDGFRB等多個靶點發揮作用,從而顯著抑制新生血管,減輕血管滲漏;同樣康柏西普作為我國自主研發生產的多靶點藥物,是一種人源化的VEGF受體抗體,屬于重組融合蛋白,具有很強的親和力,可以與VEGF-1各亞型及VEGF-B、胎盤生長因子(placental growth factor,PIGF)等結合,起到抗VEGF-A、VEGF-B的作用,此外還能通過改善脈絡膜微循環,激活色素上皮酶來促進營養物質的輸送,進一步使得感光細胞功能得到修復[12]。當前認為脈絡膜厚度調節機制為當病理條件下脈絡膜毛細血管異常時,脈絡膜基質中的高滲透性大分子積聚,從而引起水分子向脈絡膜血管內積聚,導致脈絡膜厚度增加。此外,液體也可從視網膜流經病變的RPE而逆流至脈絡膜[13]。而康柏西普與阿柏西普可能就是通過上述機制減輕了脈絡膜厚度,促進了視力的恢復。本研究對玻璃體腔注射康柏西普與阿柏西普治療PNV患者進行了回顧性分析。我們發現,兩組患者在治療后1、2、3mo視力逐漸改善,且相較于治療前其BCVA均顯著改善,差異均有統計學意義(P<0.001),同時,CMT及SFCT均顯著降低,兩種藥物均表現良好,上述數據在兩組間的差異無統計學意義(均P>0.05)。通過進一步對比發現,雖然無論是阿柏西普組還是康柏西普組其BCVA在治療后均較治療前有了明顯改善,但在治療后1、3、6mo的結果比較時,并無明顯的差別,通過對數據的再次分析發現是因為在A、B兩組中分別有5、7眼出現了在第1mo注射藥物后,BCVA在之后治療過程中不見改善,這提示PNV患者在治療到一定程度時可能會出現停滯的情況,Sartini等[14]提出可以通過PDT的方法改善上述的情況?？蛋匚髌占韧谔悄虿∫暰W膜病變、脈絡膜新生血管、ARMD等多種疾病中顯著抑制了新生血管的生長,因此本研究將其與阿柏西普進行對比研究,結果證明康柏西普及阿柏西普均能在短期內改善視力,同時有效誘導黃斑CMT及SFCT降低,均具有較高的安全性。

本研究存在一定的局限性:(1)該病發生率較低,臨床患者數量相對較少,同時少部分患者由于注藥次數過多帶來的經濟及心理負擔過重而導致部分失訪,可能會對結果產生一定影響;(2)我們研究的人群都是中國東北地區患者,由于地域及種族群體的限制可能會對藥物治療PNV的療效產生影響,另外在診斷時尚未考慮到脈絡膜厚度受到生理及病理因素的影響,生理上眼軸軸長、年齡與黃斑區的脈絡膜厚度呈明顯負相關[15],在病理情況方面,當發生脈絡膜低灌注相關眼病時,如青光眼和慢性腎臟疾病,SFCT變薄;而發生脈絡膜高灌注相關的視網膜脈絡膜病變,如CSCR、Ⅰ型CNV等,SFCT則明顯增加[16-17]。這提示對于PNV的診斷標準可能需要進一步的完善。盡管如此,本研究結果仍表明玻璃體腔注射康柏西普及阿柏西普均可以起到改善厚脈絡膜血管病變的解剖結構和視功能。希望在將來有更多的研究著眼于PNV治療的研究。