IgG4相關性眼病的診療研究進展

陳伊琛, 俞丹洋

0 引言

免疫球蛋白G4(IgG4)相關性疾病(IgG4-RD)于2001年首次正式報道,是近年來受關注度較高的一類慢性、系統性疾病。其特點是患者全身可能存在多個發病部位,病變部位在病理上表現為具有特征性大量IgG4陽性的漿細胞浸潤,席紋狀纖維化,閉塞性靜脈炎等。研究顯示,IgG4-RD的發病機制可能與遺傳[1]、環境[2]、免疫[3]、纖維化[4]等相關。IgG4-RD可累及全身各個組織,主要表現為病變部位的腫脹及占位性改變,相應器官功能受到一定的損害。當病變侵犯至眼部周圍時稱為IgG4相關性眼病(IgG4-related ophthalmic disease,IgG4-ROD),其以侵犯淚腺、眼眶脂肪、眶下神經、眼外肌和眼瞼多見。目前,針對IgG4-ROD的主要治療方式有藥物控制、手術、放射治療等,其中以藥物治療為主導。隨著對該疾病認識的不斷提升,其治療有效率不斷提高,本文就IgG4-ROD的流行病學特點、臨床表現、影像特點、診斷和治療的最新進展作一綜述。

1 流行病學特點

文獻統計顯示,日本IgG4-RD發病人數為(0.28～1.08)/100000,其中IgG4-ROD發病人數約占IgG4-RD總患病人數的4%～34%[5],該病可累及眼部多個部位,以眼眶及其周圍組織附近為主,淚腺是眼眶周圍最常累及的器官[6]。由于眼眶淋巴增生性疾病是眼眶疾病最常見的疾病之一,既往有學者認為該病屬于眼眶淋巴增生性疾病, IgG4-ROD發病人數約占眼眶淋巴增生性疾病總患病人數的25%[7]。Goto等[8]研究納入IgG4-ROD患者378例進行分析發現,該病在性別及發病年齡上無明顯差異,男性患者與女性患者構成比約為1∶1,但男性患者血清IgG4水平顯著高于女性,同時男性患者眼外病變發病率顯著高于女性患者。值得注意的是,與IgG4-RD相比,IgG4-ROD患者發病年齡偏小,而IgG4-RD患者發病年齡多為58～67歲,男女比例為4∶1～3∶1[9],存在一定性別傾向。另有研究顯示IgG4-ROD還可發生于兒童,且女孩多見于男孩[10]。

2 臨床表現

Zhao等[11]回顧性分析于北京大學人民醫院診斷為IgG4-ROD的患者255例的臨床資料顯示,IgG4-ROD病變主要表現為IgG4陽性漿細胞浸潤眼眶組織,同時引起眼周組織發生相應的病理改變,其中侵犯淚腺(98.4%)最多,侵犯眼外肌(8.2%)、眼瞼(3.9%)、眼眶周圍軟組織(3.1%)、結膜(1.2%)、三叉神經(1.2%)、眶骨(1.2%)次之,而侵犯鞏膜(0.4%)和視神經(0.4%)則相對較少。臨床上則主要表現為組織腫脹、充血及正常功能損害,同時可引起眼部疼痛,眶周軟組織腫脹,眼球突出,視力下降等臨床特征性表現。淚腺是最常見受累部位,且女性患者淚腺受累幾率大于男性[8],病理上表現為淚腺進行性纖維化及萎縮,臨床上則表現為單側或雙側淚腺腫大。最典型的炎癥病理改變是慢性硬化性淚腺炎,部分患者可出現部分閉塞性靜脈炎,當淚腺靜脈較為細小或活檢的淚腺組織較小時可能無法觀察到相應表現[12];眼外肌病變則表現為肌纖維增粗,男性發生率高于女性,以侵犯下直肌多見,當病變眼外肌壓迫周圍神經或視神經時可引起斜視、復視、視野缺損,甚至視力喪失等表現[8,12-13]。影像學檢查可發現神經病變主要以眶下神經增粗或眶下神經管擴張為主,這也是IgG4-ROD的特征性表現之一[14],視神經增粗大多是由眶內軟組織腫脹壓迫引起,并非視神經直接被侵犯,而當病變侵犯垂體時也可壓迫視交叉[15-17]。研究顯示,三叉神經增粗及眶部包塊的形成在男性中更多見[8]。IgG4-ROD還可侵犯鼻淚管,有研究報道當病變累及鼻淚管時鼻淚管內可形成腫塊而引起溢淚等表現,并伴有鼻腔受壓癥狀,如鼻塞、出血等[18]。由于非特異性眼眶炎癥(NSOI)與IgG4-ROD具有一些相似的臨床表現,臨床上常難以加以鑒別,研究表明采用基因分析對二者進行鑒別診斷具有一定意義[19]。此外,臨床診療中還應注意該病與甲狀腺相關性眼病(TAO)的鑒別診斷,兩者雖然均可引起眼外肌增粗,但TAO引起的斜視更為嚴重,且TAO眼外肌增粗以中后肌腹為主,一般不涉及附著點[12]。另有研究發現,IgG4-ROD可能與結腸癌的發病具有一定相關性,并提出IgG4-ROD可能是結腸癌的副瘤綜合征[17]。

3 影像特點

影像學表現對于IgG4-ROD的診斷具有非常重要的意義,借助CT或MRI檢查可觀察到IgG4-ROD侵犯的組織結構變化及病變范圍。Sogabe等[20]分析日本7所醫院IgG4-ROD患者65例的影像資料發現,IgG4-ROD常表現為伴或不伴對稱性淚腺增大、眼外肌增粗、周圍神經增粗、眼眶周圍軟組織受累、眼眶腫塊病變、淚道或淚囊病變[20]。淚腺CT檢查多表現為腺體對稱性彌漫性增大,邊緣模糊,組織密度均勻,增強后對比強化明顯;磁共振檢查顯示T1加權圖像表現為均勻低信號,T2加權圖像多表現為均勻稍高信號[15]。Haradome等[21]研究顯示可通過定性與定量的磁共振檢查評估標準對淋巴瘤與該類疾病進行鑒別。眼外肌病變可分為單條肌重度肥大、多條肌輕度或中度肥大[15],影像表現為肌肉彌漫性增粗,磁共振檢查表現為T1呈低信號及T2呈稍高信號,且增強強化明顯。神經受累的影像表現為沿神經分布的軟組織為低密度腫塊均勻強化[22],磁共振檢查表現為受累神經T1與T2均呈低信號[23]。有研究發現相關神經的病變與IgG4-ROD密切相關,眶下神經增粗是其特異性表現,但該研究具有一定的局限性,該研究只針對亞洲患者,缺少更多不同種族患者的相關數據資料[5]?？糁苤窘M織影像表現為網狀或顆粒狀,T2加權圖像表現為高信號區[20]。淚道影像表現為鼻淚管增粗,密度均勻的腫塊壓迫鼻淚管[18]。PET/CT作為一種特殊檢查對于檢測受累器官及疾病的復發有著不可替代的作用。研究表明,眼附件IgG4相關疾病可能導致患惡性淋巴瘤的風險增加[24],PET/CT診斷IgG4-RD受累部位比傳統影像檢查更加敏感[25]。因此,有學者認為PET/CT用于評估IgG4-ROD預后情況及復發是一種很好的方法。

4 診斷標準

2015年,Goto等[26]提出IgG4-ROD的診斷標準中強調病變部位的影像學表現,同時要結合受累組織中出現一定數量IgG4陽性漿細胞浸潤等病理特征(表1)。2020年,日本學者關于IgG4-RD的診斷標準提出了新的觀點(表1),認為席紋狀纖維化及閉塞性靜脈炎是IgG4-RD診斷的重要特征[27-28],但研究發現席紋狀纖維化及閉塞性靜脈炎病理改變在淚腺組織中并不常見[28],故認為是否將該類病理表現作為診斷IgG4-ROD的條件還需進一步研究。

表1 IgG4-ROD(2015年)和IgG4-RD(2020年)診斷標準

5 治療

目前關于IgG4-ROD的治療尚無明確的診療方案,多數是根據2015年發表的IgG4-RD管理和治療國際共識結合病例報道演化而來,共識提示有癥狀活動期的IgG4-RD患者均需采取積極治療,部分無癥狀者也需采取治療[29]。研究發現,IgG4-RD引起的慢性炎癥和上皮損害均可能增加惡性腫瘤的發病風險,所以IgG4-ROD的治療也應及時盡早[30],但IgG4-ROD的治療效果評估尚無明確的標準。目前臨床上IgG4-ROD的治療以藥物治療為主,其中糖皮質激素為臨床一線用藥,生物制劑如利妥昔單抗(rituximab,RTX),免疫抑制劑硫唑嘌呤(AZA)、霉酚酸酯(MMF)、甲氨蝶呤 (MTX)、環磷酰胺 (CTX)、來氟米特 (LEF)等均可降低疾病復發及減少糖皮質激素用量,此外可采用手術切除受累器官和放射治療等措施治療該疾病。

5.1糖皮質激素糖皮質激素作為一種廣譜的強效抗炎與免疫抑制劑可作用于各類免疫細胞[31],是治療IgG4-RD的一線藥物,同樣也是IgG4-ROD的主要治療藥物。有研究對166例患者進行流行病學調查研究顯示,糖皮質激素的初始劑量與復發率之間具有一定相關性,建議采用全身給藥方式,初次用藥采用口服糖皮質激素的方式,最佳劑量為0.40～0.69mg/(kg·d)[32]。既往研究使用潑尼松初始劑量為0.6mg/(kg·d),持續2wk,然后每2wk逐漸減量10%,疾病復發率相對較低[33]。雖然糖皮質激素的使用可達到良好的治療效果,但在減量及停藥過程中依舊存在很高復發率且副作用較多[10],復發后多次長期全身繼續使用糖皮質激素可導致骨質疏松,同時增加感染的風險。當IgG4-RD病變以眼部為主時,建議考慮采用局部眶內注射給藥,可有效避免全身使用糖皮質激素產生的副作用[34]。糖皮質激素的使用還可采用隔日給藥方式,尤其與免疫抑制劑聯合使用時可顯著降低糖皮質激素的不良反應[35],也可以聯合使用生物制劑RTX或放射治療以獲得更好的治療效果,值得注意的是有研究表明兒童使用糖皮質激素治療時療效較差[36]。

5.2利妥昔單抗RTX應用于IgG4-RD的治療于2010年首次被正式報道,患者表現出了良好的反應[37]。Detiger等[36]研究發現,使用RTX治療的IgG4-ROD患者57例中,53例患者均呈現出良好的效果,治療有效率達到93%。有研究表明,B淋巴細胞在IgG4-RD的發病中起重要作用,RTX作為一種生物制劑主要是耗竭B淋巴細胞,其對于IgG4-ROD的治療提供了更多選擇性。作為靶點CD20單克隆抗體可選擇性地與B淋巴細胞結合,通過補體介導的毒性作用、抗體依賴性細胞介導的細胞毒性作用,以及CD20誘導的直接效應共同發揮作用,大量消耗外周B淋巴細胞,抑制產生IgG4的漿細胞及漿母細胞[38]。臨床上RTX主要用于對糖皮質激素不耐受的患者和對糖皮質激素類藥物依賴的患者,其具有起效快且復發率小、副作用少、短期內使用效果明顯的特點,同時可有效降低血清IgG4濃度,臨床癥狀明顯改善,但用藥超過1a的長期療效仍需進一步研究[39]。由于目前缺少準確的用藥指南,多數治療方案均為醫生經驗,通常使用方法為1000mg分2次靜脈注入,期間間隔15d[36]。Campochiaro等[40]研究發現后續每6mo定期使用RTX(1 000mg)可降低IgG4-RD的復發率,且具有一定安全性。由于RTX的治療成本較高,可能存在過敏等潛在不良反應,目前仍需更多臨床證據證明其安全性及有效性,尚且只能作為二線用藥,或結合手術及其他藥物聯合使用[41]。

5.3免疫抑制劑已有證據表明激素聯合免疫抑制劑治療IgG4-ROD是有效、安全、復發率低且預后較好的一種方案[11,42]。目前臨床使用的免疫抑制劑包括AZA[1～2mg /(kg·d)]、MMF(每天2次,每次50～75mg)、MTX(10mg/wk)、CTX[0.6mg/(kg·d)]、LEF等連續使用3～4個周期,后續每6mo為1個周期[43],患者可根據自身情況與經濟條件選擇合適的藥物。Detiger等[36]研究顯示,AZA對于少數IgG4-ROD患者的治療有一定作用,但治療過程中多數患者從糖皮質激素治療向AZA單藥治療過度需要一個過度期,且該過程存在失敗的可能,部分患者還可能出現潛在副作用。MMF對于IgG4-RD的治療具有獨特效果,由于其本身具有一定抗纖維化及抗炎特性,同樣可適用于IgG4-ROD的治療,期間可聯合糖皮質激素應用于疾病的維持治療,減少疾病復發率,且對于臨床癥狀也有明顯改善作用[44]。MTX是通過誘導激活克隆細胞干擾破壞T淋巴細胞,對于IgG4-RD同樣能達到一定治療效果,一般在糖皮質激素用藥5wk后開始口服或皮下注射,但需長期隨訪觀察不良反應及副作用,建議每6mo隨訪1次[45]。多項回顧性研究表明,CTX或LEF聯合糖皮質激素治療IgG4-RD效果均優于單用糖皮質激素,且CTX降低疾病復發率比MMF更為明顯[46-47]。

5.4放射治療放射治療用于IgG4-RD現已經廣泛接受,但其用于治療IgG4-ROD或繼發的淋巴瘤由于目前樣本量較少,其治療的最佳劑量、使用次數、操作方法等均未見相關標準。放射治療通常可作為與激素或手術聯合使用的輔助治療,也可單獨使用[48]。目前采用的放射治療多采用劑量為20Gy,分10次進行治療,患者放療后大多呈現較好的效果,而針對IgG4-ROD引起的濾泡性淋巴瘤可采用低劑量放射療法,放射劑量為4Gy,分2次進行治療,可最大限度降低藥物毒性并達到一定的治療效果[48-50]。放射治療后需注意隨訪觀察相關并發癥,如干眼、白內障、視網膜病變、腫瘤形成,或由于輻射產生的視網膜疾病及癌癥等[49]。

6 總結

作為一種近年來被廣泛關注的免疫性疾病,IgG4-ROD的發病機制目前仍不明確,組織病理學特征表現為大量IgG4陽性淋巴細胞,可伴纖維化。眼眶周圍組織均可受累,以淚腺最為常見。當淚腺、眼外肌、眶周神經、眶周軟組織、淚道、淚囊受累時還需結合臨床表現與影像表現幫助診斷該疾病,建議增加PET/CT檢查其他系統受累情況。診斷疾病時,血清IgG4水平雖然是一個重要的支持診斷指標,但缺少一定特異性,對于確診患者和疑似患者均需做到盡早診斷、盡早治療。糖皮質激素仍是首選治療藥物,全身使用激素過程中需注意對激素是否耐藥和有無依賴性,以及停藥后疾病的復發情況,當產生不良反應或患者不耐受的情況,可考慮更改用藥途徑或者改用其他藥物輔助治療。目前研究發現RTX對于該病的治療有著良好表現且副作用較少,免疫抑制劑也可作為激素不耐受的一個選擇。放射治療存在一定的不確定性,可采用低劑量方案。IgG4-ROD的治療雖然有一定經驗可尋,但長期治療效果及預后情況還需進一步研究和總結。