艾灸干預5-羥色胺防治腹瀉型腸易激綜合征的研究概況*

李熙紅，王博，汪海燕，馮喜蓮，宋亞文，魏清琳

1 甘肅省針灸臨床醫學研究中心 甘肅蘭州 730020

2 甘肅中醫藥大學附屬醫院鄭氏針灸科 甘肅蘭州 730020

3 甘肅中醫藥大學 甘肅蘭州 730000

4 甘肅中醫藥大學附屬醫院針灸中心 甘肅蘭州 730020

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS） 是臨床常見的慢性、非器質性病變的臨床綜合征，具有難治愈、反復發作的特點，以腹痛、腹瀉為主要臨床表現，甚至伴有抑郁、焦慮等癥狀[1]。據流行病學調查研究，IBS 全球患病率約為11.2%，我國患病率普遍較其他亞洲國家高，目前我國IBS 患病率范圍在1.4%～11.5%。，壓力應激與IBS 的相關性逐漸突顯，內臟高敏感在IBS 發病機制中占據核心地位[2]。2016年羅馬IV 診斷標準將IBS 分為4 個亞型，其中腹瀉型（diarrhea-predominant irritablebowel syndrome，IBS-D）最常見[3]。多數患者病程長，僅通過藥物治療很難根治臨床癥狀，特別是伴有“焦慮障礙、軀體障礙”的患者往往療效不佳，病情遷延易發展為難治性腸易激綜合征[4-5]。IBS 不僅嚴重影響患者生活質量，而且給社會帶來了沉重醫療負擔。目前，IBS 發病機制仍未明確，近年來，對IBS 的認識已轉變為更復雜的多癥狀的腦-腸軸紊亂（生物-心理-社會模式）、腦-腸軸的神經-內分泌-免疫網絡系統調控異常[6-7]。5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）是腦腸軸的重要遞質[8]，也是近年來的研究熱點，與IBS 患者胃腸動力異常、內臟高敏性相關[9]。IBS 為中醫藥治療的優勢病種[10]，艾灸作為中醫外治法之一，通過調節內臟高敏，治療本病不僅臨床療效顯著，還具有減少胃腸道刺激、易于操作等優點[11]。因此，我們查閱大量文獻，以5-HT 為切入點，腦腸交互和內臟高敏性為關鍵環節，總結5-HT 在IBS-D 中的發病機制，以及艾灸干預5-HT 防治IBS-D 的重要作用，以期為今后臨床及實驗研究提供借鑒。

5-HT 與IBS-D

1 5-HT 概述

5-HT 即血清素，主要由腸黏膜基底部的腸嗜鉻細胞合成分泌產生，其95%廣泛分布于胃腸道中，具有調節腸道神經系統的發育、胃腸運動及分泌等作用，5%分布于中樞，其作為神經遞質，主要分布于松果體和下丘腦的5-HT 能神經元，調節痛覺、睡眠等生理功能[12]。5-HT 及其受體是腦-腸軸調控路徑中的重要組成部分[13]，必須與相應受體結合才能發揮作用，其中胃腸道存在的5-HT3 受體和5-HT4 受體與IBS-D 發病機制關系最為密切[14]。5-HT 通過外周和中樞，廣泛參與胃腸道功能調節，在IBS-D 的病理生理過程中發揮極為重要作用。

2 IBS-D 與腦腸軸、內臟高敏之間的關系

IBS-D 發病機制復雜，其中由腦- 腸軸（gutbrainaxis，GBA）調控的內臟高敏性具有重要作用。腦腸軸、腦腸互動一直是研究IBS-D 發病的熱點及重點，腸道神經系統和中樞神經系統協同發揮作用，影響內臟感覺和腸道動力[15]。內臟高敏性指痛覺過敏、或者是痛覺超敏，是機體的各部位痛閾明顯下降，當受到生理性刺激或是病理性刺激都會產生不適感，甚至產生強烈反應，進而導致痛閾值逐步降低的惡性循環，從而形成內臟-軀體相關性牽涉痛[16]。內臟高敏是IBS-D 的重要病理特征[17]。有研究報道，內臟高敏性是引起IBS-D 腹痛、腹部、排便異常的“元兇”[18]，內臟高敏被認為是腹痛的基礎，同時也被認為是IBS-D 重要生物學標記[17]。另一方面，腦-腸軸調控的內臟高敏在IBS-D 中起著非常重要的作用，腦-腸通過良性互動，調控多種神經肽、激素及免疫因子，以維持機體內外環境、生理功能的穩態，持續反復的機械性刺激或炎癥刺激，導致其調節功能異常引發內臟高敏，從而引起IBS-D 腹痛、腹瀉等臨床特征[19-20]。通過一些藥物與非藥物療法，影響腦腸組織中的腦腸肽，穩定腸道微生態，實現腸腦互動，降低內臟高敏感性，是干預IBS-D 的重要途徑[21]。綜上，腦腸軸及其調控的內臟高敏性在IBS-D 的發病機制中占有重要地位，也是IBS-D 腹痛、腹瀉的重要原因，如何調控腦腸軸、內臟高敏是防治IBS-D 的關鍵。

3 5-HT 通過調節腦腸軸、內臟高敏干預IBS-D

5-HT 及其受體參與腦腸軸、內臟高敏的調節，從而對于干預IBS-D 起到積極作用。5-HT3R 既能調節神經傳導物質傳遞的興奮性，又能調節抑制性，當5-HT 與5-HT3R 結合，細胞內Ca2+水平出現升高，通過腸腦互動進而刺激中樞及外周神經元的興奮性，促進神經遞質的釋放，引起乙酰膽堿的釋放增多，進而引起內臟高敏性及IBS-D 的一系列癥狀[22-23]。當5-HT與自身抑制性受體結合，即與5-HT4R 結合，感覺神經末梢出現去極化，然后感受疼痛的敏感性就會增高；5-HT 激活后，同時又會誘導胃腸道運動和分泌，參與腸道的所有感覺功能[24]。實驗研究證實，IBS 內臟高敏性Wistar 模型大鼠的腸道敏感性增強，檢測結腸中5-HT4 受體下降、細胞癌基因fos 的mRNA 表達增高，可能是內臟高敏性調控機制之一[25]。5-HT 是參與胃腸道運動和感知調節功能的重要信號分子，當中樞及胃腸道的5-HT 水平變化時，IBS-D 內臟高敏性增加。5-HT 信號通路是通過腸-腦軸、改變腸道內臟敏感性，以及應激反應及影響胃腸蠕動等多種機制發揮作用，其中腸-腦軸和內臟敏感性是5-HT 干預IBS-D關鍵機制[26-27]。另外，5-HT 還能影響腸道免疫、調節精神心理，同時還參與如認知、記憶、睡眠等生理病理過程[28]，由此可見，5-HT 不僅影響腸道癥狀，還和IBS-D 引起的一系列臨床癥狀有關。

綜上，IBS-D 的發病機制與腦腸互動、腸道內臟高敏性密切相關，而5-HT 及其受體通過調控腦-腸軸、降低內臟高敏性干預IBS-D。因此，尋找可以調節5-HT 水平的治療方法，間接調控腦腸軸、內臟高敏，可以有效治療IBS-D。

艾灸治療IBS-D

IBS-D 臨床上西醫治療尚無特效治療藥物。IBS為中醫藥治療的優勢病種，艾灸作為中醫外治法手段之一，施灸操作時，將灸法作用不僅將艾葉藥物功效和穴位功效有效結合，發揮協同作用，使臨床療效更優，綠色安全、易于操作。穴位本身具有雙向良性調節特點，不會因刺激量、刺激方法及刺激時間太過而引起不良反應[29]，更適合IBS 腸道功能紊亂，腸道失穩、易激惹的特點。

1 艾灸治療IBS-D 的作用機制

1.1 艾灸干預5-HT 降低內臟敏感性 艾灸可以通過調節5-HT 及其受體影響腸腦互動，降低內臟高敏性，從而改善腸道微環境，減輕IBS-D 臨床癥狀。鄭雪等[14]制備內臟高敏性IBS 小鼠模型，將白芥子、細辛、白芍、延胡索研細末，由老姜汁調制而成藥，然后貼敷于“中脘”“天樞”“足三里”后形成天灸療法，實驗證實天灸療法通過調控5-HT 信號通路，降低內臟高敏性，從而減輕結腸炎性反應，調節腸道的功能。腸神經元上的5-HT3R，與內臟感覺及結腸動力密切相關，仝理等[30]通過聚合酶鏈式反應（Polymerase chain reaction，PCR）法檢測ISB-D 模型大鼠的結腸組織5-HT3R 表達增加，與文獻研究結果一致。經艾灸ISB-D 模型大鼠的大腸募穴-“天樞”下合穴-“上巨虛”，每日灸半小時，連續灸7 日后，再次檢測大鼠結腸組織，其5-HT3R 表達降低，說明艾灸能抑制5-HT3R，通過研究總結，認為在5-HT 合成、重攝取及與受體結合任何環節失衡，均可直接引起其信號傳遞異常，艾灸對ISB-D 大鼠的治療作用可能與其對5-HT 信號通路的多靶點調節作用有關。章海鳳等[31]經熱敏灸連續灸IBS 模型大鼠“命門”14d 后，熱敏灸組的體質量、內臟敏感性、小腸推動率均明顯優于模型組，且體質量、小腸推動率方面熱敏灸療效更優（P＜0.05），檢測血清促腎上腺皮質激素釋放激素、促腎上腺皮質激素、皮質酮含量均降低，熱敏灸可能通過調節下丘腦-垂體-腎上腺軸發揮作用。綜上可知，艾灸干預ISB-D 正是基于5-HT 調控腸腦互動、降低內臟高敏性實現治療作用，這也契合ISB-D 腸腦異常互動、內臟高敏的發病機制。

1.2 艾灸調節miRNAs 影響5-HT 表達 關于艾灸具體影響5-HT 發揮ISB-D 的干預作用，微小RNA（micro RNAs，miRNAs）或許是其關鍵環節。研究顯示，艾灸等中醫外治法，可以通過上調結腸5-HT 轉運體及5-HT4 受體表達，降低神經激肽1 的表達及血清和結腸遠端組織中的5-HT、5-羥吲哚乙酸含量，從而發影響5-HT 的表達[32]。miRNAs 可以明顯影響5-HT信號通路，5-HT 轉運體（serotonin transporter，SERT）是微小RNA-24（micro RNA-24，miR-24）的潛在靶基因，研究表明[33]，艾灸干預5-HT 治療ISB-D 的機制和對miR-24 表達的調節息息相關，通過影響SERT，調節5-HT 的表達，降低內臟高敏感性，改善ISB-D 的一系列癥狀群。通過艾灸干預，miR-24 的表達水平可以明顯減低，SERT mRNA 及蛋白表達水平增高[34]。以上表明，艾灸是通過對miRNAs 的良性調節，從而干預5-HT 的表達，減輕5-HT 對腸道環境的影響，改善內臟高敏感狀態[35]。基于此，艾灸干預5-HT 與miRNAs 密切相關，尤其是SERT mRNA 的水平在作用機制中發揮重要作用，這也為今后艾灸干預5-HT 防治ISB-D 的實驗研究提供思路。

1.3 艾灸治療IBS-D 的臨床應用 艾灸治療IBS-D療效顯著，應用廣泛。肖宇碩等基于數據挖掘47 篇關于艾灸治療IBS-D 的文獻，歸納總結艾灸總有效率主要集中在85%～90%，施灸部位，多選神闕、天樞、三陰交、中脘、陰陵泉、三焦俞等穴位，且艾灸結合中藥的效果優于其他治療方法，建議臨床推廣使用[36]。宣逸塵等[37]等使用長蛇灸聯合西藥治療30 例脾腎陽虛證IBS-D 患者，治療組在西藥常規治療基礎上選大椎至腰俞段，行隔姜灸，每周1 次。結果治療組在改善患者腹痛、排便頻率、黏液便、胃納減退癥狀方面均明顯優于單純洛哌丁胺、益生菌治療（P＜0.05），同時提高患者生活質量，通過進行安全性評價，揭示本治療方法安全有效。郝麗君等[38]將痛瀉要方中草藥碾末制成藥餅置于筋縮八陣穴，行懸灸40min，1 次/d，結果肝郁脾虛證IBS-D 患者的胃腸道癥狀及生活質量明顯得到改善，臨床療效均優于單純口服匹維溴銨片及痛瀉要方組，差異有統計學意義。李浩等[39]觀察神闕穴隔藥餅灸治療IBS-D30 例，1 次/d，臍灸療法，對照口服匹維溴銨，治療組總有效率為93.3%，明顯高于對照組73.3%；在改善患者全身癥狀、焦慮自評量表及抑郁自評量表積分均低于對照組，且治療組復發率明顯低于對照組（P＜0.05）。林雪冬等[40]通過觀察隔藥灸神闕穴治療IBS-D 患者的臨床療效及其對血清5-HT、IL-10 的影響，結果表明隔藥灸神闕穴治療臨床療效顯著，抑制炎癥反應是其部分作用機制。

在臨床中，IBS-D 患者癥狀還與患者精神心理異常、睡眠異常等有關，部分患者常伴焦慮、失眠等癥狀，而長期失眠又會增加焦慮、抑郁的風險。熊引[41]選取IBS-D 患者，予以艾灸、穴位敷貼聯合綜合護理，2 周為期，療程結束后對抑郁量表和焦慮量表包含的20 個項目進行測評，結果提示該方法明顯改善IBS-D病人心理狀況。王宏斌等[42]研究艾灸結合黃連阿膠湯治療失眠SD 大鼠，經治療大鼠失眠明顯改善，且外周血和下丘腦中5-HT 水平升高。綜上臨床及實驗研究，肯定了艾灸的治療IBS-D 臨床效用。綜上，艾灸可以有效干預IBS-D，不僅可以改善腹痛、腹瀉等典型癥狀，在心理、軀體癥狀中也有顯著作用。

小 結

IBS-D 發病機制復雜，內臟超敏性是IBS-D 以及腦腸軸異常的重要標志，5-HT 信號通路通過腸-腦軸交互作用不僅在調控內臟敏感、痛覺傳遞和腸道屏障功能發揮重要作用，5-HT 還能調節精神心理，還參與如認知、記憶、睡眠等生理病理過程。艾葉有溫陽祛寒、通經活絡的作用，單純艾絨施灸即可具有“溫補通”功效。灸法中像雷火灸、隔藥灸、天灸等，已將艾葉、灸法、中藥三者功效緊密結合，施灸時選取不同部位或穴位，加上穴位功效，使灸法功效倍增的同時也能滿足個體化治療需求。綜上所言，灸法可能通過腦-腸軸調控5-HT 信號通路，降低內臟高敏性，從而減輕結腸炎性反應，改善IBS-D 癥狀。

盡管目前已開展大量的動物實驗和臨床試驗研究，但仍然存在以下不足：①艾灸作為傳統外治法，種類繁多，有隔藥灸、隔物灸、溫和灸、天灸、雷火灸、溫針灸、長蛇灸等多種技術，其中有些灸法中配伍藥物種類及數量不同、施灸部位、穴位配伍、治療頻次、周期均有不同，缺乏統一標準，無法保證治療優效性，且長期隨訪研究較少。②本病為慢性病，若長時間行艾灸治療，施灸產生艾煙的安全性未提及。③缺乏病癥相結合動物模型，針對某一種發病機制造模，存在偏倚的可能。④在評價有效性時中醫證候療效為復合性指標，是主癥和次癥共同積分的改變，應重視指標的權重[43]。

綜上所述，艾灸通過腦-腸軸調控5-HT，降低內臟高敏性，治療IBS-D 療效顯著。臨床中仍有許多不足之處，中醫治療具有多靶點調節特點，最有效靶點有待進一步仍需要開展多中心、大樣本、前瞻性研究，使灸法更加有效、規范的應用于臨床治療。