特應性皮炎治療用靶向藥物的研究進展

王蘭庭 駱肖群

（復旦大學附屬華山醫院變態反應科 上海 200040）

特應性皮炎（atopic dermatitis）是一種以反復發作的慢性濕疹樣皮疹為主要特征的慢性、復發性、炎癥性疾病[1]，其患者常合并過敏性鼻炎、哮喘、過敏性結膜炎等其他特應性疾病，故也被認為是一種系統性疾病，并在疾病發展的“過敏性進程”（atopic march）中起著重要作用[2]。關于特應性皮炎發病率，國內尚無大規模的流行病學研究，但一項對12 城市的調查結果顯示，我國≤1 歲幼兒的特應性皮炎發病率高達30.48%[3]。國外流行病學研究則顯示，全球約有15%～20%的兒童和1%～3%的成人罹患特應性皮炎[4]。相關研究還顯示，近年來我國特應性皮炎的發病率呈增高趨勢[5]；特應性皮炎是全球疾病負擔最重的皮膚疾病之一[6]。

特應性皮炎的發生發展與遺傳因素和環境因素密切相關，其病理生理學機制涉及表皮基因突變、皮膚屏障功能障礙和免疫失調等。遺傳因素可使特應性皮炎患者出現表皮結構蛋白絲聚蛋白（filaggrin）含量下降甚至缺失，從而導致皮膚屏障功能受損[7]。遺傳因素還可使特應性皮炎患者出現免疫紊亂，產生以輔助型T 細胞2（T helper 2 cell, Th2 細胞）型炎性反應為主的免疫學異常：最初由角質形成細胞等分泌白介素-33、白介素-25 和胸腺基質淋巴細胞生成素（thymic stromal lymphopoietin,TSLP）等炎性介質，其后活化Th2 細胞，使之產生白介素-4、白介素-13 和白介素-31 等2 型炎性細胞因子[7-8]。在環境因素中，環境污染、接觸性過敏原等與特應性皮炎發病相關[7]。此外，皮膚微生物群中的金黃色葡萄球菌、馬拉色菌等異常也被認為與特應性皮炎發病相關[9]。

特應性皮炎以皮膚干燥和明顯瘙癢為主要癥狀，同時還可出現如眶下褶痕、唇炎、毛周角化和魚鱗病等特征性表現。根據發病時期不同，特應性皮炎分為嬰兒期、兒童期、成人期和老年期4 期，不同期別特應性皮炎的臨床表現既有相同之處，又各有一定的差異。臨床上通過對特應性皮炎患者的受累情況、瘙癢程度等進行綜合評分，將病情分為輕、中、重度，并以此作為制訂治療方案的基礎[1]。

特應性皮炎治療旨在緩解疾病癥狀，并長期控制疾病[1,7,10]。應以患者為中心，通過規避誘因、減輕合并癥，最終達到改善癥狀、提高患者生活質量的目的。特應性皮炎的基礎治療包括生活方式改善，加強皮膚護理及保濕，規避過敏原等。在此基礎上，再根據患者病情嚴重程度選用相應的治療方案：輕癥患者使用外用制劑和（或）抗組胺藥治療；對于中、重度患者，可考慮進行光療，病情嚴重時加用糖皮質激素和（或）免疫抑制劑等傳統系統治療。

近年來，隨著對特應性皮炎發病機制認識的不斷深入，靶向藥物應運而生，并在特應性皮炎治療中發揮越來越重要的作用，得到多國相關臨床指南、專家共識的推薦[1,8,11-13]。目前，在國內已獲批準的特應性皮炎治療用靶向藥物有白介素-4 受體α 亞基抑制劑度普利尤單抗（dupilumab），以及口服Janus 激酶（Janus kinase, JAK）抑制劑烏帕替尼（upadacitinib）、阿布昔替尼（abrocitinib）。國外批準的特應性皮炎治療用靶向藥物還有口服JAK 抑制劑巴瑞替尼（baricitinib）、白介素-13 抑制劑曲羅蘆單抗（tralokinumab）等。此外，包括靶向白介素-31 的奈莫利珠單抗（nemolizumab）、靶向白介素-22 的非扎奴單抗（fezakinumab）、靶向白介素-13 的來瑞珠單抗（lebrikizumab）在內的多種靶向藥物也已處在治療特應性皮炎的臨床開發階段。本文就特應性皮炎治療用靶向藥物的研究進展作一概要介紹。

1 已上市藥物

1.1 白介素-4 受體α 亞基抑制劑度普利尤單抗

度普利尤單抗于2020 年在我國獲準上市，是國內最早獲準用于治療特應性皮炎的靶向藥物。該藥是一種全人源化的單克隆抗體，通過特異性地結合白介素-4 受體α 亞基而抑制白介素-4、白介素-13 的信號轉導，阻斷2型炎性反應，最終呈現特應性皮炎治療作用[8]。

臨床研究顯示，經度普利尤單抗治療16 周，44%～52%的中至重度特應性皮炎患者可達到濕疹面積和嚴重程度指數（eczema area and severity index, EASI）評分下降≥75%（EASI-75），這一比例顯著高于安慰劑組[14]。在中國進行的Ⅲ期臨床試驗也顯示，經度普利尤單抗治療16 周，達到EASI-50 和EASI-75 的中至重度特應性皮炎患者比例分別為71%和57%[15]。隨訪52 周的長期臨床研究還顯示，使用度普利尤單抗聯合外用糖皮質激素（topical corticosteroid, TCS）治療后，中至重度特應性皮炎患者達到研究者總體評價（investigator's global assessment, IGA）評分為0（皮疹清除）或1（皮疹基本清除）（IGA 0/1）的比例為40%，達到EASI-75的比例為65%，均顯著高于安慰劑組[16]。

度普利尤單抗在我國的獲準適應證為≥6 月齡嬰幼兒、兒童、青少年和成人中至重度特應性皮炎患者治療，治療劑量由患者年齡和體質量決定。度普利尤單抗在國外還已獲準用于中至重度哮喘、伴有鼻息肉的慢性鼻竇炎和嗜酸性食管炎治療。度普利尤單抗用于治療特應性皮炎時，一般建議先進行3 ～6 個月的標準治療；如患者皮損基本消退，可考慮逐漸延長給藥間隔[8]。須指出的是，度普利尤單抗治療結束后，患者疾病有復發可能。對于這類停藥復發患者，臨床研究顯示，再次使用度普利尤單抗治療仍有顯著效果[16]。

度普利尤單抗治療的長期安全性良好，不會提高患者的感染風險。度普利尤單抗治療的最常見不良反應是結膜炎、注射部位反應和頭痛等[14,16]。由于安全性良好，不影響各項實驗室檢查指標，一般認為度普利尤單抗治療期間無需常規監測患者的血常規、肝腎功能等[8]。

需要特別注意的是，度普利尤單抗治療可能導致患者出現各種眼部不良反應，它們被統稱為度普利尤單抗誘導的眼表疾病（dupilumab-induced ocular surface disease, DIOSD），具體包括眼瞼炎、結膜炎和角膜炎等[17]。DIOSD 的嚴重程度多為輕至中度，臨床上對癥治療即可。DIOSD的發生與度普利尤單抗的劑量無關，其中結膜炎的發生率可能與特應性皮炎的嚴重程度相關。

此外，度普利尤單抗治療可能影響機體的抗寄生蟲能力。患者治療前如存在寄生蟲感染，應在抗寄生蟲感染治療后再使用度普利尤單抗治療。患者治療期間如出現腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐或夜間肛周瘙癢，應完善寄生蟲感染相關檢查；治療中如發現罹患寄生蟲感染，且抗寄生蟲感染治療效果不佳，建議先暫停度普利尤單抗治療[8]。

1.2 JAK 抑制劑

JAK 是一類非受體型酪氨酸激酶，包括JAK1、JAK2、JAK3 和酪氨酸激酶2，它們廣泛分布于各組織和細胞中。信號轉導和轉錄激活蛋白（signal transducer and activator of transcription, STAT）是一種能與DNA 結合的細胞內轉錄因子。JAK 與STAT 構成的JAK-STAT信號通路在細胞生長、分化和凋亡過程中均起著重要的作用[18]。

JAK 抑制劑可通過抑制JAK 活性，阻斷JAK-STAT信號通路。根據具體作用靶點的不同，JAK 抑制劑被分為選擇性JAK 抑制劑（僅能阻斷特定JAK 相關信號通路）和非選擇性JAK 抑制劑（能同時阻斷多條JAK 相關信號通路）。JAK 抑制劑可通過阻斷白介素-4、白介素-13、白介素-31、干擾素-γ 和TSLP 等多種細胞因子相關的信號通路，最終呈現特應性皮炎治療作用[11]。

1.2.1 烏帕替尼

烏帕替尼于2022 年2 月在我國獲得批準，用于≥12 歲青少年和成人難治性特應性皮炎患者治療，是國內首個獲準治療特應性皮炎的JAK 抑制劑。烏帕替尼屬選擇性JAK 抑制劑，其可強力抑制JAK1，對JAK2 和JAK3 也有一定的抑制作用。除特應性皮炎外，烏帕替尼在國外還已獲準用于類風濕關節炎、強直性脊柱炎、銀屑病關節炎和潰瘍性結腸炎等患者治療。

臨床研究顯示，烏帕替尼治療早期即能緩解中至重度特應性皮炎患者的瘙癢癥狀，其中烏帕替尼30 mg/d治療在第2 天、15 mg/d 治療在第3 天就可顯著減輕患者的瘙癢程度。治療16 周后，烏帕替尼30 和15 mg/d治療組的瘙癢改善率分別為59.6%～60.0%和41.9%～52.2%，均顯著高于安慰劑組[19]。研究還顯示，治療16周后，烏帕替尼30 和15 mg/d 治療組達到EASI-75 的患者比例分別為72.9%～79.7%和60.1%～69.6%，同樣均顯著高于安慰劑組[19]。另一項臨床研究顯示，與度普利尤單抗治療相比，烏帕替尼30 mg/d 治療中至重度特應性皮炎的起效更快，治療16 周后患者的瘙癢改善程度更大，達到EASI-75 的患者比例也更高[20]。

安全性方面，烏帕替尼治療患者可能出現痤瘡、上呼吸道感染、鼻咽炎、頭痛、貧血和中性粒細胞減少等不良反應，臨床上應予以重視并常規監測[19]。

1.2.2 阿布昔替尼

阿布昔替尼為選擇性JAK1 抑制劑，能阻斷JAK1相關信號通路，但對其他JAK 相關信號通路的影響較小。阿布昔替尼于2022 年4 月在我國獲得批準，用于對其他系統治療（如糖皮質激素或生物制劑）應答不佳或不適合使用這些系統治療的成人中至重度特應性皮炎患者治療。

臨床研究顯示，阿布昔替尼100 和200 mg/d 治療第1 天就能顯著改善中至重度特應性皮炎患者的瘙癢癥狀。治療12 周后，阿布昔替尼100 和200 mg/d 治療組的瘙癢改善率分別為37.4%～45.2%和45.2%～57.1%，達到EASI-75 的患者比例分別為39.7% ～44.5% 和61.0%～62.7%，均顯著高于安慰劑組[21-22]。另一項臨床研究顯示，與使用度普利尤單抗治療相比，中至重度特應性皮炎患者使用阿布昔替尼200 mg/d 治療的瘙癢改善程度更大，達到EASI-75 的比例更高[23]。

阿布昔替尼治療的常見不良反應包括惡心、鼻咽炎、頭痛、上呼吸道感染和帶狀皰疹感染等，它們的嚴重程度多為輕至中度，對癥處理即可[21]。

1.2.3 巴瑞替尼

巴瑞替尼是選擇性JAK1 和JAK2 抑制劑，其現還未在我國獲得批準，但2020 年11 月已獲歐盟批準，用于成人中至重度特應性皮炎患者治療。

對成人中至重度特應性皮炎患者進行的Ⅲ期臨床試驗顯示，巴瑞替尼4 mg/d 治療1 周后、2 mg/d 治療2 周后即可顯著改善患者的瘙癢癥狀。治療16 周后，巴瑞替尼4 和2 mg/d 治療組達到EASI-75 的患者比例分別為21.1%～24.8%和17.9%～18.7%，均顯著高于安慰劑組[24]。另一項臨床研究顯示，巴瑞替尼聯合TCS 治療中至重度特應性皮炎患者16 周后，巴瑞替尼4 和2 mg/d 治療組達到IGA 0/1 的患者比例分別為31%和24%[25]。

巴瑞替尼治療的常見不良反應包括鼻咽炎、頭痛、腹瀉和上呼吸道感染，未見嚴重不良事件發生[24]。

1.2.4 注意事項

JAK 抑制劑可通過抑制多個瘙癢和炎性反應相關靶點，快速緩解特應性皮炎患者的瘙癢癥狀并清除皮損，能用于疾病發作期的早期快速誘導緩解治療或加重期的補救治療[11]。烏帕替尼、阿布昔替尼和巴瑞替尼均為口服JAK 抑制劑，其中烏帕替尼和阿布昔替尼的療效相對更好，且臨床研究已證實此兩藥治療中至重度特應性皮炎的效果優于度普利尤單抗。

不過，由于JAK 抑制劑治療存在一定的感染、惡性腫瘤和血栓栓塞風險，故治療前應綜合評估患者的健康狀況，排除活動性感染、惡性腫瘤、血栓栓塞和嚴重心血管疾病后方可考慮用藥。治療過程中也需根據患者情況，動態監測其血常規、肝功能、腎功能、血脂、凝血功能、結核桿菌感染、乙型和丙型肝炎病毒感染指標，確保用藥安全[1,11,26]。

1.3 白介素-13 抑制劑曲羅蘆單抗

曲羅蘆單抗是一種全人源化抗白介素-13 單克隆抗體，目前已在歐盟和美國獲得批準，用于局部治療無法充分控制的成人中至重度特應性皮炎患者治療。曲羅蘆單抗是首個獲準治療特應性皮炎的白介素-13 抑制劑。

Ⅲ期臨床試驗顯示，經曲羅蘆單抗（每2 周給藥1次300 mg）治療16 周后，25%～31%的中至重度特應性皮炎患者達到了EASI-75，而安慰劑組只有11%～13%的患者達到EASI-75[27]。曲羅蘆單抗聯用TCS 治療中至重度特應性皮炎患者的效果更好，治療16 周后達到EASI-75 的患者比例高達56%[28]。

曲羅蘆單抗治療的安全性良好，最常見不良反應為上呼吸道感染、結膜炎、注射部位反應、頭痛和嗜酸性粒細胞增多，嚴重程度多為輕至中度。除結膜炎外，曲羅蘆單抗治療的常見不良反應發生率與安慰劑組相比無顯著差異[27-28]。

2 在研藥物

除上述已獲準上市藥物外，現還有不少特應性皮炎治療用靶向藥物處于臨床開發階段，如靶向白介素-31的奈莫利珠單抗、靶向白介素-22 的非扎奴單抗、靶向白介素-13 的來瑞珠單抗等。

Ⅱ期臨床試驗顯示，在奈莫利珠單抗0.1、0.5 和2 mg/kg（均每4 周給藥1 次）治療組中，成人中至重度特應性皮炎患者經使用奈莫利珠單抗治療12 周后，瘙癢視覺模擬量表（visual analogue scale, VAS）評分分別降低44%、60%和63%，降幅均顯著高于安慰劑組患者；EASI 評分分別降低23.0%、42.3%和40.9%，而安慰劑組患者EASI 評分降低26.6%[29]。奈莫利珠單抗能有效緩解特應性皮炎患者的瘙癢癥狀，但其皮損清除效果似不太顯著，有待進一步的研究和確認。

非扎奴單抗的Ⅱ期臨床試驗顯示，經非扎奴單抗（基線負荷劑量600 mg，其后每2周1次300 mg）治療12周后，成人中至重度特應性皮炎患者的特應性皮炎評分較基線下降13.8 分，顯著大于安慰劑組患者的下降8 分[30]。非扎奴單抗治療的不良反應發生率與安慰劑組相當，且嚴重程度均為輕至中度。

來瑞珠單抗的Ⅲ期臨床試驗顯示，經來瑞珠單抗（基線和第2 周時各給予1 次負荷劑量500 mg，其后每2周1 次250 mg）聯合TCS 治療16 周后，成人中至重度特應性皮炎患者達到EASI-75 的比例為69.5%，而單用TCS 組達到EASI-75 的患者比例為42.2%[31]。來瑞珠單抗治療的不良反應發生率較高，常見不良反應主要包括結膜炎、頭痛、皰疹感染、高血壓和注射部位反應等。

除上述在研靶向藥物外，既往還曾進行過靶向白介素-5 的mepolizumab[32]、靶向白介素-33 的torudokimab[33]、靶向免疫球蛋白E 的奧馬珠單抗（omalizumab）[34]、靶向TSLP 的tezepelumab[35]等治療特應性皮炎的臨床研究，其中部分藥物已因安全性和（或）有效性問題而終止了臨床開發。

3 結語

隨著對特應性皮炎發病機制認識的不斷深入，特應性皮炎治療用靶向藥物應運而生，并已被臨床研究證實具有不俗的治療效果。得益于這些新型藥物的上市，傳統治療無效或無法耐受傳統治療的特應性皮炎患者有了新的有效治療選擇，可由此獲得更好的治療效果，從而減輕疾病負擔，提高生活質量。

必須指出的是，所有藥物均有局限性和潛在風險。因此，臨床上應根據特應性皮炎患者的具體情況來選用合適的靶向藥物，并在治療期間密切監測藥物相關不良反應。特應性皮炎治療用靶向藥物的臨床應用歷史不長，其對患者的遠期益處與風險仍待進一步的研究和觀察。對于特應性皮炎患者，可以根據需要使用靶向藥物治療，但不應完全摒棄傳統治療。唯有針對合適的患者并在合適的時間使用合適的藥物進行治療，才能真正實現對疾病的長期有效管理，使患者獲益達到最大。