用于支氣管哮喘治療的靶向藥物研究進展

史婧 金美玲

［復旦大學附屬中山醫(yī)院變態(tài)（過敏）反應科 上海 200032］

支氣管哮喘簡稱哮喘，是一種以可逆的氣流受限和氣道高反應性為特征的慢性氣道炎癥性疾病，臨床表現主要為反復發(fā)作的喘息、氣急、咳嗽和胸悶等。近年來，哮喘患病率持續(xù)增高，哮喘已成為嚴重威脅人類健康的主要慢性疾病之一。根據2022 年全球哮喘防治倡議（Global Initiative for Asthma, GINA）發(fā)布的《全球哮喘管理和預防策略》（以下簡稱GINA 2022 指南）[1]，目前全球各國的哮喘患病率為1%～18%不等。我國成人的哮喘患病率達4.2%[2]。哮喘的傳統(tǒng)治療藥物包括吸入糖皮質激素（inhaled corticosteroids, ICSs）和口服糖皮質激素（oral corticosteroids, OCSs）、β2受體激動劑、白三烯受體拮抗劑、抗組胺藥等，但仍有部分患者，尤其是重度哮喘患者的病情不能得到有效控制。此外，長期使用OCS 治療還會給患者帶來較嚴重的不良反應。近年來，用于哮喘治療的靶向藥物的研究與開發(fā)獲得巨大成功，臨床研究證實這類藥物能在減少哮喘急性發(fā)作、減停OCS 使用和改善患者肺功能等方面發(fā)揮重要作用。因此，本文就用于哮喘治療的靶向藥物的研究進展作一概要介紹。

1 哮喘的發(fā)病機制

哮喘是一種由多種免疫細胞、細胞因子和炎性介質共同介導的慢性氣道炎癥性疾病。根據是否為2 型炎性反應，可將哮喘分為2 型和非2 型哮喘[3]。其中，2 型哮喘由輔助型T 細胞2（T helper 2 cell, Th2 細胞）和2型固有淋巴樣細胞（group 2 innate lymphoid cell, ILC2）介導，通常伴有總免疫球蛋白（immunoglobulin, Ig）E或特異性IgE 水平、外周血嗜酸性粒細胞水平或呼出氣中一氧化氮水平（fractional exhaled nitric oxide, FeNO）增高；非2 型哮喘則包括中性粒細胞型哮喘和寡粒細胞型哮喘。

2 型炎性反應是大部分哮喘的免疫性炎癥機制[3]。當呼吸道暴露于過敏原后，樹突狀細胞激活初始T 細胞并使之活化為Th2 細胞，同時將過敏原遞呈給Th2 細胞，促使Th2 細胞分泌白介素-4、白介素-13、白介素-5 等Th2 型細胞因子。白介素-4 和白介素-13 活化B 細胞并使之轉化為漿細胞，后者分泌IgE。IgE 與肥大細胞和嗜堿性粒細胞表面的IgE 高親和力受體結合，使機體致敏。當呼吸道再次暴露于同一過敏原時，肥大細胞和嗜堿性粒細胞表面的IgE 與之發(fā)生相互作用，促使肥大細胞和嗜堿性粒細胞釋放白三烯、組胺和白介素類等炎性介質，進而導致氣道平滑肌收縮，引起支氣管痙攣[4]。此外，白介素-13 還可直接作用于上皮細胞，使之分泌黏液素，引發(fā)氣道纖維化[5]。白介素-5 參與調節(jié)嗜酸性粒細胞的增殖、分化、活化和凋亡，其能募集嗜酸性粒細胞至肺組織，激活嗜酸性粒細胞并使之釋放主要堿性蛋白，進一步刺激肥大細胞分泌組胺和白三烯[6]；而主要堿性蛋白還可阻斷M2受體，促使膽堿能神經釋放乙酰膽堿，從而誘發(fā)支氣管痙攣[7]。研究發(fā)現，輔助型T 細胞9 在氣道2 型炎性反應中亦起著一定的作用[8]。輔助型T 細胞9 能分泌白介素-9、活化Th2 細胞并募集肥大細胞。另有研究指出，感染或污染物誘發(fā)的上皮損傷也可能參與了哮喘的發(fā)病過程[3,9]。受損的氣道上皮會分泌胸腺基質淋巴細胞生成素（thymic stromal lymphopoietin,TSLP）、白介素-25、白介素-33 等細胞因子，活化ILC2并使之釋放白介素-5、白介素-13 等Th2 型細胞因子。

2 用于哮喘治療的靶向藥物

2.1 抗IgE 單克隆抗體

IgE 是介導過敏性氣道炎癥的重要因子。奧馬珠單抗是一種重組人源化抗IgE 單克隆抗體，是全球首個獲準用于重度哮喘治療的靶向藥物。奧馬珠單抗能降低血清游離IgE 水平，并減少肥大細胞和嗜堿性粒細胞表面IgE 高親和力受體的表達，由此阻斷異常激活的IgE 免疫通路，抑制哮喘的免疫性炎癥[10]。奧馬珠單抗于2003年在美國獲準上市，現已被各國廣泛用于兒童至成人重度哮喘患者治療。

一項法國多中心、隨機、雙盲、平行分組研究顯示，GINA 4 級治療部分控制或未能控制的哮喘患者在接受奧馬珠單抗治療28 周期間，具有臨床意義的哮喘急性發(fā)作和嚴重哮喘急性發(fā)作次數均顯著減少，急診就診次數也顯著減少，且肺功能如第1 秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in the first second, FEV1）占預計值的百分比等得到顯著改善[11]。一項為期2 年共納入歐、美、亞三大洲14 個國家943 例未能控制的成人持續(xù)性過敏性哮喘患者的國際性、單組、開放標簽的觀察性注冊研究顯示，在原有哮喘維持治療基礎上加用奧馬珠單抗可以顯著減少哮喘急性發(fā)作次數，改善肺功能，并減少OCS劑量[12]。我國多項真實世界研究也顯示，對于接受中、高劑量ICS 聯合長效β2受體激動劑治療仍未能完全控制的哮喘患者，加用奧馬珠單抗治療，能顯著降低哮喘急性發(fā)作、急診就診和住院次數，降低FeNO 和外周血嗜酸性粒細胞水平，改善肺功能相關指標和生活質量，并減少OCS 的使用[13-16]；長期加用奧馬珠單抗治療，還可改善重度哮喘患者的臨床結局[13]。奧馬珠單抗治療的總體安全性較好，過敏反應發(fā)生率低，約為0.1%～0.2%，多發(fā)生于注射用藥后的2 h 內。

奧馬珠單抗用于老年患者時無需調整劑量，用于妊娠、哺乳期婦女亦安全。中華醫(yī)學會呼吸病學分會哮喘學組《支氣管哮喘防治指南（2020 年版）》（以下簡稱我國2020 年哮喘指南）[17]、《歐洲變態(tài)反應與臨床免疫學會指南：過敏反應（2021 年更新）》[18]和GINA 2022指南[1]均推薦奧馬珠單抗用于≥6 歲的經GINA 4 ～5級治療仍未能控制的重度過敏性哮喘患者治療。不過，GINA 2022 指南對奧馬珠單抗治療的適用人群作了一定的限定，要求同時滿足以下條件：①皮膚點刺試驗或特異性IgE 檢測顯示對吸入性變應原過敏；②血清總IgE水平在30 ～1 500 U/mL、體質量在20 ～150 kg 范圍內；③過去1 年內的急性發(fā)作次數≥2 次。

2.2 抗白介素類單克隆抗體

2.2.1 抗白介素-5/白介素-5 受體單克隆抗體

嗜酸性粒細胞浸潤是2 型哮喘的特征性組織病理學表現。白介素-5 在嗜酸性粒細胞增殖、分化、活化和凋亡過程中起著重要的調節(jié)作用。通過靶向白介素-5 或白介素-5 受體抑制白介素-5 免疫通路，可減輕嗜酸性粒細胞相關的氣道炎癥。

美泊利珠單抗是全球首個獲準用于重度嗜酸性粒細胞性哮喘患者治療的人源化抗白介素-5 單克隆抗體，2015 年在美國和歐盟上市。我國于2021 年批準美泊利珠單抗上市，但適應證暫為成人嗜酸性肉芽腫性多血管炎治療。美泊利珠單抗能通過與游離的白介素-5 結合，阻斷白介素-5 與嗜酸性粒細胞表面白介素-5 受體復合物α 鏈的結合，從而抑制白介素-5 的生物學活性，減少嗜酸性粒細胞的生成和存活，抑制嗜酸性粒細胞相關的氣道炎癥[19]。多項隨機、對照試驗顯示，美泊利珠單抗治療重度嗜酸性粒細胞性哮喘患者有效，能減少哮喘急性發(fā)作次數，提高哮喘控制程度（哮喘控制問卷評分下降），并減少OCS 劑量[20-24]。其中，一項研究比較了美泊利珠單抗皮下注射100 mg/4 周、靜脈注射75 mg/4 周與安慰劑治療在減少重度嗜酸性粒細胞性哮喘患者哮喘急性發(fā)作方面的療效，結果發(fā)現在32 周治療期間，美泊利珠單抗皮下注射組和靜脈注射組患者的哮喘急性發(fā)作次數分別較安慰劑組患者減少53%和47%，急診就診和住院次數合計分別較安慰劑組患者減少61%和32%[23]。根據該研究結果，美泊利珠單抗用于重度嗜酸性粒細胞性哮喘患者治療的給藥方案被確定為皮下注射100 mg/4周。另一項研究顯示，美泊利珠單抗治療可在減少嗜酸性粒細胞性哮喘急性發(fā)作次數和改善哮喘控制的基礎上，使患者的OCS 劑量降低50%[24]。美泊利珠單抗治療與后續(xù)奧馬珠單抗治療的應答率間沒有相關性[25]。

在停藥與繼續(xù)治療方面，一項研究發(fā)現，停用美泊利珠單抗3 ～6 個月后，重度嗜酸性粒細胞性哮喘患者的哮喘急性發(fā)作次數顯著增加；停藥12 個月后，美泊利珠單抗治療組患者的哮喘急性發(fā)作頻率已與安慰劑組患者沒有顯著差異[26]。另一項開放性擴展研究發(fā)現，美泊利珠單抗治療重度嗜酸性粒細胞性哮喘患者4.5 年仍有效，且未見嚴重不良反應[27]。近期一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行分組研究發(fā)現，在接受美泊利珠單抗治療3 年后，停用美泊利珠單抗治療的重度嗜酸性粒細胞性哮喘患者較繼續(xù)接受美泊利珠單抗治療1 年患者至首次哮喘急性發(fā)作的時間間隔短，哮喘控制效果（哮喘控制問卷評分）差[28]。

美泊利珠單抗治療的總體安全性較好，不良反應主要包括頭痛、背痛和注射部位局部反應。GINA 2022 指南已推薦美泊利珠單抗用于≥6 歲的經GINA 4 ～5 級治療仍未能控制的重度嗜酸性粒細胞性哮喘患者治療，同時指出美泊利珠單抗治療可改善合并鼻息肉患者的臨床結局和減少他們的手術需求。美泊利珠單抗雖尚未在我國獲準用于哮喘治療，但我國2020 年哮喘指南亦已推薦美泊利珠單抗可用于經高劑量ICS 或ICS 聯合長效β2受體激動劑治療仍未能控制的嗜酸性粒細胞性哮喘患者治療。

瑞利珠單抗是另一種已在美國獲準用于≥18 歲的重度嗜酸性粒細胞性哮喘患者治療的人源化抗白介素-5單克隆抗體，其作用機制與美泊利珠單抗相似。多項隨機、對照試驗顯示，瑞利珠單抗治療可顯著降低重度嗜酸性粒細胞性哮喘患者的外周血嗜酸性粒細胞水平，減少他們的哮喘急性發(fā)作次數并改善肺功能[29-30]，但似無OCS減停作用。值得注意的是，一項研究發(fā)現，在外周血嗜酸性粒細胞計數＜400/μL 的患者中，瑞利珠單抗治療對患者的肺功能沒有顯著影響[31]。瑞利珠單抗為靜脈注射用藥，給藥方案是每4 周1 次，每次劑量為3 mg/kg。瑞利珠單抗治療可能引發(fā)過敏反應[29]，臨床上應予以重視。

貝那利珠單抗也是一種靶向白介素-5 免疫通路的單克隆抗體，其于2017 年在美國獲得批準，用于≥12 歲的重度嗜酸性粒細胞性哮喘患者治療。貝那利珠單抗能與嗜酸性粒細胞表面的白介素-5 受體α 亞基結合，誘導抗體依賴的細胞介導的細胞毒性，促使嗜酸性粒細胞凋亡[32]。貝那利珠單抗治療具有基本清除或顯著降低重度嗜酸性粒細胞性哮喘患者外周血、痰、支氣管黏膜及黏膜下組織中嗜酸性粒細胞水平的作用[33-34]。臨床研究顯示，貝那利珠單抗治療可顯著減少重度嗜酸性粒細胞性哮喘患者的哮喘急性發(fā)作次數，降低他們的外周血嗜酸性粒細胞水平并提高FEV1，且這些作用在基線外周血嗜酸性粒細胞計數≥300/μL 的患者中更為顯著[35-37]。一項隨機、對照臨床研究還顯示，與安慰劑治療相比，貝那利珠單抗治療能使重度嗜酸性粒細胞性哮喘患者的哮喘急性發(fā)作次數減少70%，OCS 劑量減少50%，其中半數以上的受試者在接受貝那利珠單抗治療28 周后實現了完全停用OCS[38]。一項長達5 年的真實世界研究也顯示，貝那利珠單抗長期治療重度嗜酸性粒細胞性哮喘有效且安全，治療相關的惡性腫瘤和嚴重感染發(fā)生率分別＜2%和＜4%[39]。貝那利珠單抗為皮下注射用藥，給藥方案是前3 劑每4 周給藥1 次，以后每8 周給藥1 次，每次劑量均為30 mg。貝那利珠單抗治療的總體安全性較好，但臨床上也需警惕過敏反應、血管性水腫、蕁麻疹等不良反應的發(fā)生。

2.2.2 抗白介素-4 受體/白介素-13 單克隆抗體

Th2 細胞和肥大細胞生成的白介素-4 和白介素-13在過敏性哮喘的發(fā)生發(fā)展過程中起著關鍵作用。白介素-4和白介素-13 均可與白介素-4 受體α 亞基結合，由此激活白介素-4 和白介素-13 信號通路下游的信號轉導與轉錄激活蛋白6，后者進一步激活嗜酸性粒細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞，引發(fā)氣道炎癥。白介素-4 和白介素-13也會促進成纖維細胞的增殖和活化，引發(fā)氣道重塑；活化B 細胞，誘導免疫球蛋白類別轉換；刺激上皮細胞和杯狀細胞分泌黏液；激活氣道平滑肌細胞，導致氣道高反應性[40]。

度普利尤單抗是一種靶向白介素-4 受體α 亞基的人源化單克隆抗體，其已在美國和歐盟獲準用于中至重度哮喘治療，在我國則暫僅獲準用于特應性皮炎治療。度普利尤單抗能與白介素-4 受體α 亞基結合，同時阻斷白介素-4 和白介素-13 的信號通路，抑制IgE 的生成和對炎性細胞的募集，減少氣道黏液的分泌，減輕氣道高反應性，抑制氣道重塑。隨機、對照試驗顯示，度普利尤單抗治療盡管會引起中至重度哮喘患者外周血嗜酸性粒細胞計數一過性增高，但可顯著減少這些患者的OCS 劑量，其中在外周血嗜酸性粒細胞計數≥300/μL 患者中的作用尤為突出[41-42]。度普利尤單抗治療在改善未能控制的中至重度哮喘患者的FEV1和降低哮喘控制問卷評分方面也有較好的效果，其中在FeNO ≥25 μg/L 患者中的效果更顯著[42]。一項長達96周的開放性擴展研究也顯示，度普利尤單抗長期治療中至重度2 型哮喘患者有效且安全[43]。GINA 2022 指南推薦度普利尤單抗用于≥6 歲的重度嗜酸性粒細胞性/2 型哮喘（過去1 年有急性發(fā)作，且外周血嗜酸性粒細胞計數≥150/μL或FeNO≥25 μg/L）或需使用OCS 維持治療的成人重度哮喘患者治療，并指出對于合并鼻息肉/鼻竇炎患者的臨床結局改善和手術需求減少也有益。但GINA 2022 指南不推薦度普利尤單抗用于外周血嗜酸性粒細胞計數≥1 500/μL 的哮喘患者治療。我國2020 年哮喘指南則推薦度普利尤單抗用于經高劑量ICS 或ICS 聯合長效β2受體激動劑治療仍未能控制的嗜酸性粒細胞計數增高（外周血嗜酸性粒細胞計數≥150/μL）的哮喘患者治療。

2.2.3 抗白介素-33/生長刺激表達基因2 蛋白（growth stimulation expressed gene 2, ST2）單克隆抗體

全基因組關聯分析發(fā)現，白介素-33 與哮喘易感性存在一定的基因相關性[44]。白介素-33 是一種白介素-1類細胞因子，對肥大細胞活化、氣道平滑肌收縮和哮喘表型有直接影響[45]。白介素-33 能與ST2 和白介素-1 受體輔助蛋白發(fā)生相互作用，由此介導下游的髓樣分化因子88 信號通路，激活固有免疫和適應性免疫細胞，引發(fā)2 型和非2 型炎性反應，最終導致哮喘[46-47]。

itepekimab 是一種靶向白介素-33 的IgG4單克隆抗體。一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行分組的Ⅱ期臨床試驗顯示，與安慰劑治療相比，itepekimab治療能顯著降低中至重度哮喘患者的哮喘失控事件發(fā)生率和哮喘控制問卷評分；治療12 周后，基線外周血嗜酸性粒細胞計數≥300/μL 患者的肺功能（FEV1）獲得顯著改善，但基線外周血嗜酸性粒細胞計數較低患者的肺功能未獲顯著改善[48]。此外，itepekimab 治療患者的生活質量（哮喘生活質量問卷評分）改善，2 型哮喘相關標志物水平（外周血嗜酸性粒細胞水平、IgE 水平、FeNO 等）下降。itepekimab 治療的安全性較好，上述Ⅱ期臨床試驗中未見治療相關的嚴重不良反應。

astegolimab 是一種靶向ST2 的IgG2單克隆抗體，其能阻斷白介素-33 與ST2 的相互作用，從而抑制炎性反應。一項隨機、雙盲Ⅱ期臨床試驗發(fā)現，與現有抗白介素-5/白介素-5 受體、抗白介素-4 受體和抗白介素-33單克隆抗體相比，astegolimab 治療似可使更多的哮喘患者受益，因該藥可顯著減少包括基線外周血嗜酸性粒細胞計數較低的重度哮喘患者在內的重度哮喘患者哮喘急性發(fā)作次數，同時具有良好的安全性和耐受性，但不能改善患者的肺功能[49]。

2.3 抗TSLP 單克隆抗體

TSLP 是一種由支氣管上皮細胞等產生的細胞因子，可能與Th2 型細胞因子的表達水平和哮喘的嚴重程度相關[50]。tezepelumab 是一種靶向TSLP 的人源化IgG2單克隆抗體，其能在炎癥級聯反應的上游與TSLP 結合，由此阻斷TSLP 與TSLP 受體的相互作用，抑制下游Th2 型細胞因子的釋放，從而抑制哮喘的炎性反應。tezepelumab 已于2021 年在美國獲準用于≥12 歲的重度哮喘患者治療。一項Ⅲ期臨床試驗以過去1 年內至少發(fā)生過2 次哮喘急性發(fā)作且在使用中、高劑量ICS 聯合其他一種哮喘控制藥物治療的重度哮喘患者為對象，結果顯示tezepelumab 治療可有效減少患者的哮喘急性發(fā)作次數，這一效果在基線外周血嗜酸性粒細胞水平和FeNO增高患者中尤為顯著[51]。對于外周血嗜酸性粒細胞計數低但FeNO 增高的患者，tezepelumab 治療仍能有效減少患者的哮喘急性發(fā)作次數；但對于外周血嗜酸性粒細胞計數和FeNO 均不高的患者，tezepelumab 治療不能顯著減少患者的哮喘急性發(fā)作次數。另一項多中心、隨機、雙盲Ⅲ期臨床試驗則顯示，tezepelumab 治療未能顯著減少重度哮喘患者的OCS 劑量[52]。對上述兩項Ⅲ期臨床試驗的擴展期研究還顯示，tezepelumab 長期治療未能控制的重度哮喘患者有效，可減少患者的哮喘急性發(fā)作次數，耐受性也好[53]。GINA 2022 指南推薦tezepelumab用于≥12 歲的重度哮喘患者治療，用法用量是每4 周1次皮下注射210 mg。

2.4 GATA 結合蛋白3（GATA binding protein 3,GATA3）特異性的DNA 酶

GATA3 是調控Th2 細胞成熟、分化的重要轉錄因子[54]，可促進Th2 型細胞因子的分泌，參與調控2 型炎性反應。在接受積極治療的重度哮喘患者的肺泡灌洗液和肺組織中均能檢測到GATA3 的過表達[55]。SB010 是一種人工合成的GATA3 特異性的DNA 酶，其可穿透細胞膜而進入胞內與GATA3 的信使RNA 特異性地結合并使之裂解，從而抑制GATA3 的表達，阻斷Th2 型細胞因子的釋放[56]。一項多中心、隨機、雙盲臨床試驗顯示，經SB010 吸入治療28 d 后，輕度過敏性哮喘患者的痰嗜酸性粒細胞計數、痰類胰蛋白酶（一種肥大細胞活化標志物）水平和血漿白介素-5 水平均較安慰劑組患者下降，同時過敏原激發(fā)的遲發(fā)相和早發(fā)相哮喘反應均有所緩解，但對FeNO 和氣道高反應性的影響不大[57]，提示SB010有用于哮喘治療的可能。

2.5 酪氨酸激酶抑制劑

肥大細胞在哮喘的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用，與氣道高反應性和哮喘的嚴重程度相關[58]，而干細胞因子及其受體（KIT 原癌基因受體酪氨酸激酶）在肥大細胞生存和生長過程中起著關鍵作用[59]。酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼可有效降低骨髓肥大細胞數量和血清類胰蛋白酶水平，具有用于難治性哮喘患者治療的潛力。一項為期24 周的隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗顯示，伊馬替尼治療可有效降低重度哮喘患者的氣道高反應性和血清類胰蛋白酶水平，主要不良反應包括肌肉痙攣和低磷血癥[60]。伊馬替尼用于哮喘患者治療的有效性和安全性尚待進一步的研究。

3 結語

2 型炎性反應是哮喘的主要發(fā)病機制。近年來，針對2 型炎性反應的靶向藥物不斷涌現，為哮喘患者，尤其是未能控制的重度哮喘患者提供了更多的治療選擇。臨床醫(yī)師應在今后的診療工作中更加重視哮喘患者的表型分類，以更有針對性地選用相應的治療藥物，為患者制訂個體化的治療方案。