慢性肝病與鐵代謝的研究進展

馬笑盈 楊涓 鄭盛

1大理大學研究生部，大理 671000；2大理大學第二附屬醫院 云南省第三人民醫院消化內科，昆明 650011

肝臟是機體鐵代謝的主要調節器官，肝臟中鐵代謝紊亂不僅會影響全身的鐵穩態，而且會對肝臟本身造成損害［1］。近年來，國內外許多學者研究發現不同慢性肝病的血清鐵、血清鐵蛋白、轉鐵蛋白飽和度等鐵代謝指標存在差異，本文針對近年來國內外慢性肝病與鐵代謝的相關研究進展作一綜述。

正常肝臟鐵代謝的特點

鐵是人體必需的微量元素，在健康人中機體多余的20%～30%鐵都儲存在肝細胞中，肝細胞是鐵穩態最重要的儲存庫和調節劑。鐵參與紅細胞的生成、肌紅蛋白的形成、氧氣轉移到肌肉、宿主防御、DNA復制和修復、許多代謝酶和線粒體能量的產生。然而，過量的鐵也是有毒的，亞鐵形成高活性的羥基、自由基通過芬頓反應導致細胞成分受損，最終導致組織損傷。因此，適當的鐵平衡對于細胞功能至關重要，肝臟作為鐵代謝的主要器官，對鐵的吸收、轉運、儲存和釋放起著重要的作用。鐵的吸收主要發生在小腸，其中非血紅蛋白鐵的吸收受到鐵調蛋白的調節。鐵調蛋白是一種鐵載體蛋白，它與鐵形成復合物，通過腸上皮細胞的鐵調蛋白受體進入細胞內。細胞內的鐵可以被儲存或轉運到其他組織。肝臟是鐵的主要儲存器，它可以儲存大量的鐵，以備身體需要。肝臟中的鐵主要以鐵蛋白的形式存在。當身體需要鐵時，肝臟可以將儲存的鐵釋放到血液中，通過鐵調蛋白轉運到其他組織。肝臟對鐵的代謝受到多種因素的調節，包括鐵調蛋白、肝素樣生長因子和轉鐵蛋白等。鐵調蛋白和肝素樣生長因子是2個相互作用的蛋白，它們共同調節肝臟對鐵的吸收和釋放。鐵調蛋白的含量受到肝素樣生長因子的調節，肝素樣生長因子可以抑制鐵調蛋白的合成，從而減少肝臟對鐵的吸收和釋放。轉鐵蛋白是一種鐵轉運蛋白，它可以將鐵從肝臟轉運到其他組織。肝素樣生長因子可以抑制轉鐵蛋白的合成，從而減少鐵的轉運。機體通過以上方式共同維持正常的肝臟鐵代謝過程。

慢性肝病與鐵代謝

1.非酒精性脂肪肝與鐵代謝

非酒精性脂肪肝已經成為全球最常見的慢性肝病［1］。近年來研究發現部分非酒精性脂肪肝患者血清鐵和血清鐵蛋白水平升高，血清鐵的升高可能是肝臟炎性改變導致，而血清鐵蛋白則被認為是非酒精性脂肪肝患者肝臟纖維化嚴重程度和疾病進展的獨立預測因素［2］。Wang等［3］研究表明血清鐵蛋白是一種有價值的非侵入性生物標志物，血清鐵蛋白含量的增高與肝臟的脂肪變性和肝臟鐵沉積增高有關。因此，通過血清鐵蛋白可以預測非酒精性脂肪肝。He等［4］研究表明，基因預測的非酒精性脂肪肝與血清鐵蛋白水平的增加密切相關，可以將肝臟鐵水平作為一個危險因素，鐵蛋白作為一個預后因素來管理非酒精性脂肪肝的風險。血清鐵蛋白水平與非酒精性脂肪肝的發生、脂肪變性的分期、炎癥、纖維化、非酒精性脂肪肝進展及病死率相關，可作為評估非酒精性脂肪肝進展的無創生物標志物［5］。Yang等［6］研究表明在成年人中患有非酒精性脂肪肝的患者血清鐵蛋白明顯高于正常人。同時，非酒精性脂肪肝與血清鐵蛋白的相關性可能因年齡和性別而異。

2型糖尿病患者合并非酒精性脂肪肝患者的血清鐵蛋白水平顯著升高，隨著血清鐵蛋白水平升高，2型糖尿病患者成為非酒精性脂肪肝的患病率也逐漸升高［7］。因此，血清鐵蛋白是2型糖尿病患者非酒精性脂肪肝的獨立危險因素，2型糖尿病患者合并非酒精性脂肪肝患者更應該關注血清鐵蛋白水平的變化。P?dureanu等［8］研究表明，非酒精性脂肪肝患者血清鐵蛋白水平比正常上限高出1.5倍，與肝臟中（過量）鐵沉積有關，是非酒精性脂肪肝炎的基礎，肝纖維化也與血清鐵蛋白水平密切相關。Nikeghbalian等［9］研究表明，非酒精性脂肪肝患者血清鐵蛋白水平升高與肝轉氨酶水平升高之間的關系可以證實鐵蛋白作為肝損傷預測因子的作用。隨著肝脂肪變性和肝纖維化程度的加重，鐵蛋白升高，維生素C下降，維生素C和鐵蛋白呈負相關，由此得出鐵蛋白是肝臟脂肪變性和纖維化的危險因素，維生素C升高是非酒精性脂肪肝和肝纖維化的保護因素［10］。然而鐵蛋白引起肝臟損傷的具體機制尚不明確，一種解釋認為，肝損傷是由肝臟鐵的沉積引起的，脂肪組織鐵的增加引起脂肪組織功能障礙，脂肪因子的失調可促進脂肪組織的脂肪分解和炎癥產生［11］。另一種解釋認為，關鍵機制可能是氧化應激，鐵蛋白可通過芬頓反應刺激自由基和過氧化氫的釋放，促進氧化應激，導致細胞膜脂質、蛋白質和DNA受到攻擊，造成肝臟組織損傷。因此，鐵代謝和氧化應激之間的相互作用可能協同促進非酒精性脂肪肝的二次沖擊，導致脂肪性肝炎和肝纖維化［12］。

2.酒精性脂肪肝與鐵代謝

酒精相關性肝病是全球最常見的慢性肝病，是導致全球慢性肝病病死率上升的主要原因［13］。Radicheva等［14］研究表明長期飲酒會提高血清鐵水平，這主要是因為飲酒會導致腸道鐵吸收增加、血清鐵蛋白、轉鐵蛋白飽和度和肝臟鐵儲量增加。Atkinson等［15］研究表明血清鐵蛋白是重度酒精性肝炎病死率的獨立預測因子。

3.慢性乙型病毒性肝炎與鐵代謝

乙型肝炎病毒（HBV）是肝病毒科的典型成員，是一種非細胞病變的DNA病毒，通過接觸受感染的血液和體液傳播，可引發不同嚴重程度和病程的免疫介導性肝病［16］。Wu等［17］研究表明，血清鐵蛋白可作為慢性乙型病毒性肝炎患者急性發作3個月生存的一個獨立預測因素。慢性乙型病毒性肝炎患者血清鐵蛋白水平升高，與丙氨酸轉氨酶（ALT）升高水平呈顯著正相關，其認為肝臟炎癥狀態下鐵蛋白合成增加及受損肝細胞破裂的進一步釋放可能是鐵蛋白水平上升的原因［18］。Bestas等［19］研究表明，慢性乙型病毒性肝炎感染引起的急性肝損傷加重可能有不同的表現，但高鐵蛋白水平被檢測為肝細胞損傷和過度炎癥的一個指標。慢性乙型病毒性肝炎患者肝素樣生長因子水平降低、轉鐵蛋白飽和度和鐵蛋白水平升高與肝纖維化嚴重程度和組織活性指數有關［20］。慢性乙型病毒性肝炎患者血清鐵蛋白和轉鐵蛋白飽和度顯著升高，臨床上可以通過恩替卡韋抗病毒治療來降低鐵離子的含量，而不是采用靜脈切開術或鐵螯合治療［21］。

4.慢性肝衰竭（ACLF）與鐵代謝

ACLF是近年來在慢性肝病患者中發現的一種嚴重臨床綜合征，以肝功能急性惡化和短期高病死率為特征。酒精性肝損傷和慢性病毒性肝炎是ACLF患者最常見的原發病。HBV-ACLF作為慢性乙型病毒性肝炎感染的嚴重階段，具有疾病進展快、病死率高的特點。因此，準確的預后評估是選擇HBV-ACLF最佳治療方案的關鍵。Luo等［22］研究表明，血清鐵蛋白可以早期預測HBV-ACLF（HBV相關慢性肝衰竭），對指導臨床管理和降低病死率具有重要意義。Yang等［23］研究表明，HBV-ACLF患者血清可溶性轉鐵蛋白受體水平顯著高于慢性乙型病毒性肝炎患者。血清可溶性轉鐵蛋白受體是HBV-ACLF患者死亡的獨立預測因素，血清可溶性轉鐵蛋白受體水平降低可作為獨立的預后因素。

5.肝硬化與鐵代謝

肝硬化是纖維化的最后階段，再生肝細胞結節周圍的纖維間隔引起肝臟結構的嚴重扭曲和功能不全，患者在這個階段會出現多器官的慢性衰竭而導致死亡。鐵可通過誘導脂質發生過氧化反應，損傷細胞膜結構，下調Bcl-2蛋白表達及上調Bax蛋白表達促進肝細胞凋亡，進而加重肝臟損傷。鐵蛋白在鐵代謝中起重要作用，主要由輕鏈（FTL）和重鏈（FTH）2個亞基組成，FTL在多種惡性腫瘤中高表達，循環中抗FTL自身抗體在肝細胞癌中顯著增加，然而Ren等［24］研究表明抗FTL特異性不足，不能作為肝細胞癌早期診斷的生物標志物，但有助于肝硬化的早期檢測。Tornai等［25］研究表明，在肝硬化患者中男性和老年患者的血清鐵蛋白濃度高于女性或年輕人，鐵蛋白水平與失代償肝硬化患者細菌感染的風險增加相關，炎癥和疾病的嚴重程度是鐵蛋白水平的重要調節因子。林秋平等［26］研究表明，肝硬化患者的血清鐵蛋白水平均顯著上升，肝硬化患者的血清的鐵蛋白水平與天冬氨酸轉氨酶、ALT水平之間存在顯著的正相關性。血清鐵蛋白水平可作為肝硬化患者肝臟損傷的重要參考指標，對于判斷病情、了解預后有著重要意義。

6.肝癌與鐵代謝

肝細胞癌約占原發性肝癌的90%。它是一種終末期肝病，是癌癥相關死亡的最常見原因。鐵在癌癥生物學中有重要作用。鐵超載對肝細胞的負面影響已被充分研究，并已被認為與肝細胞癌的發展有關，這可能與肝細胞鐵產生活性氧，通過細胞器膜脂質過氧化導致溶酶體脆性和線粒體功能障礙，導致蛋白質和DNA損傷、突變有關。非酒精性脂肪肝患者的血清鐵和轉鐵蛋白飽和度升高與原發性肝癌的風險增加顯著相關［27］。臨床上通過監測血清鐵水平來確定非酒精性脂肪肝患者轉變原發性肝癌的風險。ülger和Delik［28］研究表明血清鐵蛋白水平越高，生存率越短，預后越差，提示血清鐵蛋白在預測晚期肝膽癌患者的生存預后中起重要作用。白蛋白是肝功能障礙和營養不良的指標，認為高血清鐵蛋白和白蛋白評分是預測肝硬化重癥患者肝臟綜合功能和病死率的一個預后標志。血清鐵蛋白和轉鐵蛋白飽和度水平升高，肝細胞癌的風險顯著增加［29］。Kouroumalis等［30］研究表明肝臟鐵過載與肝細胞癌的發生有關，這主要是由于肝癌細胞依賴鐵，增加了細胞內鐵的蓄積量，鐵產生的活性氧通過促進基因組不穩定性和產生DNA修復缺陷而有利于癌變。同時鐵沉積直接降低了p53蛋白水平在肝臟中的活性，促進了肝細胞癌的發生。

小 結

我國作為慢性肝病的發病大國，每年由慢性肝病轉變為肝衰竭的患者居高不下，多項研究表明，鐵代謝紊亂參與了非酒精性脂肪肝、酒精性脂肪肝、慢性病毒性肝炎、ACLF、肝硬化、肝癌的各個階段。因此，通過了解慢性肝病與鐵代謝之間的關系，在臨床上可以通過檢測患者鐵代謝指標，早期預測及識別慢性肝病的嚴重程度從而進行預防和干預，以此來延緩或阻止疾病的進展。

作者貢獻聲明馬笑盈：完成論文寫作，文獻閱讀等工作；楊涓：指導并對文章的知識性內容作批判性審閱；鄭盛：質量控制及全文審校