基于Bp-MRI的PI-RADS v2.1評分構建列線圖預測PSA（4-20 ng/mL）前列腺癌的診斷價值

張若弟，周云舒，劉世莉，陳曉華，王卓，張少茹，陳志強，2，3*

0 前言

前列腺癌（Prostate cancer, PCa）是男性最常見的實體惡性腫瘤，居男性癌癥相關死因第二位[1]。據文獻報道，至2030 年我國PCa 粗發病率為38.99/10 萬，粗死亡率為10.41/10 萬[2]，這提示我們，PCa防控形勢越發嚴峻。血清前列腺特異性抗原（prostate specific antigen, PSA）仍廣泛用于PCa篩查、指導穿刺活檢、復發風險分層、診斷后監測[3-4]。盡管PSA (4-20 ng/mL) PCa 患者穿刺比率增高，但其特異性不高[5-6]。多項研究表明，總前列腺特異性抗原（total prostate specific antigen, tPSA）在4～10 ng/mL、10～20 ng/mL 之間，PCa 檢出率分別為11.8%～20.5%、20.5%～25.0%[4,7-8]。因此，如何提高PSA (4-20 ng/mL) PCa 的檢出率是目前PCa 早診、早治的重要問題。

多參數磁共振成像（multiparametric MRI,mp-MRI）的前列腺影像報告和數據系統2.1 版（Prostate Imaging Reporting and Data System version 2.1, PI-RADS v2.1）作為前列腺MRI 掃描技術規范、診斷報告書寫的重要指南，已廣泛應用于臨床，且對PCa 的早期診斷及分期具有較高價值[9-10]。PI-RADS v2.1 也強調了雙參數磁共振成像（biparametric MRI, bp-MRI）診 斷PCa 的 潛 在 價值[11-13]。多項研究表明簡化的bp-MRI 方案檢測臨床顯著性PCa（clinically significant PCa, csPCa）與標準mp-MRI 具有相似的診斷效率[14-15]。有研究發現PSA（4-10 ng/mL）的患者中，bp-MRI聯合前列腺特異性抗原密度（prostate specific antigen density, PSAD）在檢測csPCa 方面的性能優于mp-MRI，且具有更高的特異性[16]。有文獻報道PSA 水平與PCa 患病率存在種族差異，與傳統灰區PSA（4-10 ng/mL）相比，亞洲男性PSA“灰色區域”范圍應高于4～10 ng/mL[17]。國內對可疑區間PSA (4-20 ng/mL)PCa 的類似研究較少[18-19]。而PSA 位于4～20 ng/mL 區間時，不典型增生、低級別瘤變的發生率較高，給予積極主動檢測及相關治療至關重要，國外并未應用bp-MRI 的PI-RADS v2.1 評分分析PSA (4-20 ng/mL)PCa的診斷效能。故本研究以PSA（4-20 ng/mL）的患者為研究對象，基于bp-MRI 的PI-RADS v2.1 評分及PSA 等臨床指標構建列線圖模型，為臨床可疑PCa 的患者提供個體化的風險預測，并進一步提高PCa的診斷準確性。

1 材料與方法

1.1 研究對象

本研究遵守《赫爾辛基宣言》，經寧夏醫科大學總醫院醫學倫理委員會批準，免除受試者知情同意，批準文號：2018-339。回顧性分析寧夏醫科大學總醫院2017年10月至2022年2月因PSA升高或有明顯臨床癥狀，如：尿痛、進行性排尿困難、肉眼血尿等行bp-MRI檢查并有病理學結果的患者資料206例。納入標準：（1）tPSA 值是4～20 ng/mL；（2）MRI 檢查前未接受過相關治療，無其他腫瘤病史；（3）一般資料、tPSA、游離前列腺特異性抗原（free prostate specific antigen, fPSA）及T2 加權成像壓脂（T2-weighted imaging fat suppression, T2WI-FS）序列、擴散加權成像（diffusion-weighted imaging, DWI）等資料完整；（4）有直腸超聲（transrectal ultrasound, TRUS）引導下系統性穿刺或根治術后的病理結果，且均在穿刺活檢前行bp-MRI檢查。排除標準：MRI圖像質量差，無法準確進行PI-RADS v2.1評分。

1.2 掃描方案

所有患者在前列腺穿刺前兩周內行bp-MRI檢查，采用荷蘭Philips 3.0 T Ingenia MR掃描儀及32通道心臟相控線圈，掃描序列包括T1WI軸位，T2WI-FS矢狀位、軸位、冠狀位和DWI軸位。各序列具體掃描參數見表1，DWI序列b值取0、1000、1500 s/mm2。

表1 前列腺bp-MRI掃描序列及參數Tab.1 The scanning sequence and parametersof prostate bp-MRI

1.3 圖像分析

從我院PACS系統獲取患者的bp-MRI圖像，由兩名分別具有3年經驗的住院醫師和8年腹部MRI診斷經驗的影像主治醫師在未知病理結果及PSA水平的情況下，嚴格以PI-RADS v2.1標準對bp-MRI圖像評分并記錄，移行帶、外周帶的病變主導序列分別為T2WI-FS、DWI。評分不一致者經兩名醫師協商后作出最終評分，兩名醫師PI-RADS v2.1 評分的一致性極好（Kappa值：0.869，P＜0.05）。當前列腺存在多個病變時，記錄最高評分。具體改良的bp-MRI評分方案見表2[11]：

表2 綜合評分Tab.2 Comprehensive score

1.4 臨床指標

本研究納入的臨床及影像學指標：年齡、tPSA、fPSA、游離前列腺特異性抗原百分比（%fPSA=fPSA/tPSA）、前列腺體積（prostate volume, PV）、PSAD、游離前列腺特異性抗原百分比/前列腺特異性抗原密度（fPSA/tPSA）/PSAD、PI-RADS v2.1 評分。根據PI-RADS v2.1指南，在T2WI-FS的正中矢狀面上測最大前后徑及最大上下徑，在軸位上測最大橫徑[20]，計算PV，并計算相關參數。PV=前后徑max×上下徑max×橫 徑max×0.523；PSAD=tPSA/PV；(f/t)/PSAD= (fPSA/tPSA)/(tPSA/PV)=(fPSA×PV)/tPSA2。

病理標準：由一名具有8年以上穿刺經驗的泌尿外科主治醫師在TRUS 引導下行穿刺活檢，采用10+X針穿刺法，將前列腺分為10 區，每個區穿刺1 針，再結合bp-MRI 圖像，可疑病變加穿1～2 針。符合手術指征的患者行前列腺根治性切除術，由兩名分別具有5 年和10 年經驗的住院醫和副主任病理醫師記錄病變的位置及Gleason評分。

1.5 統計學方法

采用SPSS 26.0 和R4.1.2 軟件對數據進行分析。對計量資料進行正態性檢驗，符合正態分布的以（xˉ±s）表示，組間比較用Student'st檢驗；偏態分布以M（P25,P75）表示，組間比較用Mann-WhitneyU檢驗；分類變量用例數（%）表示，組間比較采用χ2檢驗、校正卡方或Fisher 精確概率法。采用逐步回歸向后-LR 法進行多因素logistic 回歸確定PSA（4-20 ng/mL） PCa獨立危險因素，隨后應用R軟件構建列線圖模型，采用Bootstrap自抽樣法對該模型進行內部驗證，通過一致性指數（concordance index,C-index）和校準圖評價該模型的預測準確度和一致性，用決策曲線分析（decision curve analysis,DCA）其臨床凈效益。以受試者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲 線 下 面 積（area under the curve, AUC）、敏感度和特異度評價診斷效能，并通過DeLong 檢驗比較AUC 值間的差異。P＜0.05認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料與組間比較結果

本研究最終納入PSA（4-20 ng/mL）的患者206 例，其中PCa 組66 例（32%），良性病變組140 例（68%）。與良性組相比，PCa 組的患者年齡更大，tPSA及PSAD 值更高，PI-RADS v2.1 評分也越高。兩組間年齡、tPSA、%fPSA、PV、PSAD、（f/t）/PSAD、PI-RADS v2.1差異均有統計學意義（P＜0.05，表3）。

表3 206 例患者臨床指標的基線分析Tab.3 Baseline analysis of clinical indexes of 206 patients

2.2 logistic回歸及列線圖預測模型的構建

單、多因素logistic 回歸結果顯示年齡、tPSA、PV、PI-RADS v2.1 是PSA (4-20 ng/mL) PCa 的獨立危險因素（P＜0.05；表4）。最終納入上述4 項指標，應用R 軟件構建PSA（4-20 ng/mL）罹患PCa 風險的列線圖模型（圖1）。

圖1 預測前列腺特異性抗原4～20 ng/mL前列腺癌風險的列線圖模型。tPSA：總前列腺特異性抗原；PV：前列腺體積；PI-RADS v2.1：前列腺影像報告和數據系統2.1版。圖2 列線圖模型的校準曲線。圖3 列線圖模型的決策曲線。縱軸為凈獲益率，橫軸為概率閾值。Fig.1 A nomogram model for predicting the prostate specific antigen (4-20 ng/mL) prostate cancer risk.It is composed of age, total prostate specific antigen(tPSA), prostate volume (PV) and Prostate Imaging Reporting and Data System version 2.1 (PI-RADS v2.1).Fig.2 Calibration curve of nomogram model.Fig.3 Decision curve of the nomogram model.The vertical axis is the net benefit rate, and the horizontal axis is the probability threshold.

表4 各指標 logistic 回歸分析結果Tab.4 Results of Logistic regression analysis of each index

采用Bootstrap 自抽樣法重復抽樣1000 次后進行模型的內部驗證，該列線圖模型的C-index 為0.945，具有良好的預測準確度。校準曲線顯示列線圖模型對預測PSA (4-20 ng/mL) PCa 的發生風險具有較好的一致性（圖2）。DCA 表明，在較寬的概率閾值范圍內，列線圖模型可獲得凈收益（圖3）。

2.3 列線圖模型解讀

本研究列線圖模型由年齡、tPSA、PV、PI-RADS v2.1 構成。根據列線圖中線段可得出各預測變量所對應的分值，各項分值相加后記為總分，其對應的預測風險值，即為罹患PCa的風險概率（圖4、5）。

圖4 男，69歲，前列腺癌患者。總前列腺特異性抗原為16.1 ng/mL，前列腺體積為55.71 mL。4A：軸位T2WI抑脂示右側外周帶邊界清，低信號灶（箭），直徑約0.9 cm；4B：軸位DWI（b 值=1000 s/mm2）示病灶呈明顯高信號（箭）；4C：軸位ADC 圖示病灶呈明顯低信號（箭），PI-RADS v2.1 評分為4 分；4D：病理結果（HE ×100）為前列腺癌（Gleason 評分4+4=8 分，WHO/ISUP 分級分組為4 組）。圖5 男，70 歲，前列腺增生患者。總前列腺特異性抗原為18.8 ng/mL，前列腺體積為95.50 mL。5A：軸位T2WI示移行帶多發包膜不完整的異常信號結節；5B：軸位DWI（b值=1000 s/mm2）未見明顯高信號；5C：軸位ADC圖未見明顯低信號，PI-RADS v2.1 評分為2分；5D：病理結果（HE ×100）前列腺增生。DWI：擴散加權成像；ADC：表觀擴散系數；PI-RADS v 2.1：前列腺影像報告和數據系統2.1版；WHO：世界衛生組織；ISUP：國際泌尿病理學會。Fig.4 Male, 69 years old, patient of prostate cancer.Total prostate specific antigen is 16.1 ng/mL, prostate volume is 55.71 mL.4A: T2-weighted imaging fat suppression axial with clear low-signal focus (arrow) at the periphery of the right peripheral zone, and the maximum diameter is approximately 0.9 cm; 4B: DWI (b value=1000 s/mm2) axial, the lesion shows obvious hypersignal (arrow); 4C: ADC axial, the lesion is significantly low signal (arrow), the score of PI-RADS v2.1 is 4 points; 4D: Pathological (HE ×100) shows prostate cancer (Gleason score 4+4=8, graded into 4 group).Fig.5 Male, 70 years old, patient of prostatic hyperplasia.Total prostate specific antigen is 18.8 ng/mL, prostate volume is 95.50 mL.5A: On T2-weighted imaging fat suppression axial, there are multiple abnormal signal nodules with incomplete capsule in transitional zone; 5B: DWI (b value=1000 s/mm2) axial, no significant high signal is found; 5C: ADC axial, with no significant low signal is found.PI-RADS v2.1 score is 2 points; 5D: Pathological (HE ×100) shows prostatic hyperplasia.DWI: diffusion-weighted image; ADC:apparent diffusion coefficient; PI-RADS v2.1: Prostate Imaging Report and Data System version 2.1; WHO: World Health Organization; ISUP: International Society of Urological Pathology.

2.4 評估各獨立指標和列線圖模型的診斷效能

列線圖模型對PSA (4-20 ng/mL) PCa 的診斷效能高于PI-RADS v2.1、PV、tPSA、年齡，詳見表5、圖6。

圖6 列線圖模型及各獨立指標預測前列腺特異性抗原4～20 ng/mL前列腺癌的ROC 曲線。ROC：受試者工作特征；AUC：曲線下面積；PI-RADS v2.1：前列腺影像報告和數據系統2.1 版；PV：前列腺體積；tPSA：總前列腺特異性抗原。Fig.6 ROC curve of nomogram model and independent indicators for predicting prostate specific antigen (4-20 ng/mL) prostate cancer.ROC:receiver operating characteristic; AUC: area under the curve; PI-RADS v2.1: Prostate Imaging Report and Data System version 2.1; PV: prostate volume; tPSA: total prostate specific antigen.

表5 列線圖模型及獨立指標預測PSA (4-20 ng/mL) PCa的診斷效能Tab.5 The nomogram model and independent indicators predicted the diagnostic efficacy of PSA (4-20 ng/mL) PCa

3 討論

本研究經單、多因素logistic 回歸篩選了年齡、tPSA、PV和PI-RADS v2.1共4個臨床及影像學指標，構建了預測PSA (4-20 ng/mL) PCa 的列線圖模型，該列線圖模型（AUC：0.945，敏感度93.94%，特異度87.14%）診斷效能顯著高于單獨應用PI-RADS v2.1 評分及其他預測指標。結果表明基于bp-MRI 的PI-RADS v2.1聯合臨床指標篩查PCa診斷效能好，可行性較高，有望作為mp-MRI的潛在替代方案以優化檢查。

3.1 單獨使用PSA篩查PCa的局限性

PSA 是一種絲氨酸蛋白酶，主要由正常或有癌變傾向的前列腺細胞產生，PCa 會破壞血—上皮屏障，導致血清PSA 濃度明顯增加，因此，它是早期篩查和檢測PCa 腫瘤生物標志物，但其缺乏特異性[21-22]。本研究顯示單獨使用tPSA 診斷PSA (4-20 ng/mL) PCa的AUC為0.737，敏感度和特異度較低，與既往研究結果類似[3,23]。原因可能是PSA 受到了多種因素的影響，如前列腺炎、PV、尿路感染等。因此單獨使用PSA篩查、診斷PCa有一定的局限性。在臨床中，PSA需結合影像學及其他相關指標來積極監測患PCa 的風險及預后療效。

3.2 bp-MRI的優勢及診斷價值

bp-MRI的優勢[12,24-27]包括：（1）無對比劑的相關不良反應；（2）縮短了MRI 掃描時間；（3）降低檢查成本、減少經濟及資源負擔等。研究表明T2WI-FS與DWI組成的bp-MRI診斷PCa的準確性與標準的mp-MRI相似，且差異無統計學意義[26-28]，因此使用bp-MRI 診斷PCa更簡單、便捷，亦可指導前列腺活檢及臨床分期。TAMADA 等[29]發現基 于bp-MRI 的PI-RADS v2.1 及PSA等指標對PCa的診斷特異性顯著高于mp-MRI。本研究中基于bp-MRI的PI-RADS v2.1的AUC為0.816，敏感度和特異度分別為81.82%，66.43%，在預測PSA(4-20 ng/mL) PCa方面具有優勢，這與既往研究結果類似[4,30]，不同的是本研究的PI-RADS v2.1 評分是在bp-MRI協議下進行的。

3.3 聯合PI-RADS v2.1 的列線圖模型預測PCa 的診斷效能

列線圖是將logistic 回歸方程中多個預測指標間的函數關系，畫成相應具有刻度的直線計算圖，簡單易懂，能夠針對每位患者提供個體化的風險預測。近年來，文獻報道聯合PSA的諾莫圖模型可用于預測PCa[30-31]。WEN 等[30]以PSAD、PI-RADS v2.1 建立的諾莫圖模型AUC為0.940。MA等[31]結合年齡、PSAD、PI-RADS v2.1 評分構建列線圖模型，在訓練組中模型的AUC 為0.938，在外部驗證組中，其AUC 值為0.914，決策曲線顯示該模型的凈效益明顯高于PI-RADS v2.1評分和PSAD，其具有良好的臨床療效。這與本研究結果類似。聯合預測模型將顯著提升PCa 的預測精度與效能。另外本研究結果顯示PI-RADS v2.1 評分≥3 分為診斷閾值，敏感度為81.82%，特異度為66.43%，這與中國腫瘤整合診治指南[32]提出的臨床診療指導一致。本研究與上述研究[30-31]不同之處在于：（1）針對PSA（4-20 ng/mL）特殊區間的PCa 患者，且模型納入了bp-MRI 的PI-RADS v2.1 評分；（2）列線圖模型在不增加費用的前提下更進一步提高PSA (4-20 ng/mL) PCa的診斷準確性，有助于醫師做出更精準的個體化評估。

3.4 本研究的局限性

本研究存在以下的局限性：（1）這是一個回顧性、單中心研究，納入的樣本量較小，因此存在抽樣誤差及選擇的偏倚；（2）TRUS 系統穿刺確診PCa 仍存在假陰性結果，所以更需進一步行多中心聯合研究，對數據的有效性進行驗證；（3）本研究只進行了內部驗證，還需外部驗證來確認該模型的有效性。

4 結論

綜上所述，基于bp-MRI 的PI-RADS v2.1 聯合臨床指標構建的列線圖模型，可用于PSA (4-20 ng/mL)PCa的無創預測，并進一步提高PCa的診斷準確性，為臨床決策提供依據。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：陳志強設計本研究的方案，對稿件重要內容進行了修改，獲得了寧夏回族自治區自然科學基金和寧夏回族自治區重點研發計劃項目的資助；張若弟起草和撰寫稿件，獲取、分析或解釋本研究的數據；周云舒、劉世莉、陳曉華、王卓、張少茹獲取、分析或解釋本研究的數據，對稿件重要內容進行了修改；全體作者都同意發表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負責，確保本研究的準確性和誠信。