新型免疫抑制劑在特發性膜性腎病治療中的研究進展

楊佳 席哲帆 鄒皓珍 徐強 董華

1濱州醫學院附屬醫院腎內科，濱州 256603；2濱州市人民醫院重癥醫學科，濱州 256601

膜性腎病（membranous nephropathy，MN）是一種免疫球蛋白G（IgG）和補體成分（主要為C3）沉積在腎小球毛細血管壁上皮下致基底膜彌漫性增厚的非炎性、免疫介導的腎臟病，是成人腎病綜合征最常見的原因［1-2］。MN以病因不明的特發性膜性腎?。╥diopathic membranous nephropathy，IMN）多見，占75%～80%［3］，其疾病病程變化大，從自發緩解到持續性蛋白尿或終末期腎病，30%患者未經治療出現自發緩解，30%～50%未經治療、表現為持續性腎病綜合征IMN患者在10年內最終進展為腎衰竭［4］。IMN的發病與免疫反應（靶抗原、補體激活）、遺傳學、環境等因素相關［1，5-6］。

2021年KDIGO指南推薦：免疫抑制治療應僅限于存在腎功能損傷進展風險的患者［7］。糖皮質激素聯合環磷酰胺（CTX）能減少蛋白尿、提高緩解率，但存在感染、骨髓抑制、性腺抑制、腫瘤風險等不良反應［8-9］。糖皮質激素聯合鈣調磷酸酶抑制劑，如他克莫司（TAC）和環孢素A（CsA），存在糖耐量異常、新發糖尿病、胃腸道反應、肝臟毒性等不良反應，還存在高復發率的困擾［10-11］。基于上述IMN的治療現狀和難點，亟待更優質的靶向治療。M型磷脂酶A2受體（PLA2R）、1型血小板反應蛋白7A域等抗原的發現為干預抗原-抗體免疫復合物的形成提供針對性措施，使B細胞耗竭劑使用合理化［12］。隨著IMN免疫學的發展，出現了許多新型免疫抑制劑，本文主要介紹新型免疫抑制劑在IMN治療中的進展，旨在為臨床治療提供新的思路。

靶向B細胞治療藥物

1.靶向CD20

利妥昔單抗（RTX）是一種特異性針對B細胞表達抗原CD20的人鼠嵌合單克隆抗體。RTX結合CD20，主要通過抗體或補體依賴性的細胞毒性反應以及直接誘導細胞凋亡的方式來耗竭CD20+B細胞［13］。Dahan等［14］進行的多中心隨機對照GEMRITUX試驗，比較了RTX聯合非免疫抑制劑（RTX組）和單一非免疫抑制劑（對照組）治療IMN有效性，結果顯示：在第6個月，RTX組和對照組患者的緩解率比較無統計學意義（35.1%比21.1%，P=0.21），RTX組抗PLA2R抗體（anti-PLA2R antibody，anti-PLA2R-Ab）耗竭率高于對照組（50.0%比12.0%，P=0.004）；在第17個月，RTX組患者緩解率高于對照組（64.9%比34.2%，P=0.01）。由此可見：相較于單一非免疫抑制劑用藥，RTX聯合非免疫抑制劑用藥可顯著降低PLA2R-Ab水平，在長期緩解和減少復發方面具有較大優勢。有研究比較了RTX與CsA治療MN的有效性和安全性，在第12個月，RTX在誘導緩解方面不劣于CsA（60.0%比52.0%，P=0.004）；在第24個月，RTX維持緩解率優于CsA（60.0%比20.0%，P＜0.001），且RTX組的PLA2R-Ab水平下降速度更快、降幅更大、持續時間更長；安全性方面，兩組的不良反應發生情況相似，CsA長期腎毒性顯著［15］。2021年，國際腎臟病雜志和美國腎臟病學雜志分別發表了兩項前瞻性多中心、隨機對照研究（STARMEN研究和RI-CYCLO研究）［16-17］，比較了RTX和CTX在MN中的療效，結果提示：在治療24個月時，STARMEN研究中TAC+RTX組緩解率劣于糖皮質激素+CTX組（58.1%比83.7%；RR1.44，95%CI1.08～1.92），兩組PLA2R-Ab滴度均顯著降低，但糖皮質激素+CTX組在治療第3、6個月時獲得免疫應答患者的占比更高（分別為77.0%、92.0%），RI-CYCLO研究中RTX組緩解率與糖皮質激素+CTX組相當（85.0%比81.0%；RR1.32，95%CI0.33～5.29）。RTX治療MN通常安全性良好，輸液相關反應是其常見不良反應［18］。最新KDIGO指南中RTX已被推薦為中、高風險的IMN患者一線治療方案［7］。2021年一項薈萃分析表明，RTX對MN的腎病綜合征的緩解率為67.0%［19］。Ruggenenti等［20］研究顯示，RTX治療的失敗率為35.0%，復發率高達27.0%。RTX抵抗與RTX劑量不足、產生RTX抗體、慢性和不可逆性腎小球濾過屏障的損傷因素有關［21］。近年來，已經嘗試研究包括RTX在內的多靶點方案、新型免疫抑制劑治療IMN。

奧法木單抗是一種由人Fab和Fc片段組成的全人源化的靶向CD20單克隆抗體。與RTX相比，奧法木單抗與B淋巴細胞上CD20抗原結合的親和力更高；其Fab區域與CD20分子結合，通過調節免疫因子的功能而導致B細胞裂解，有效誘導對RTX產生耐藥性的細胞凋亡［22］。Podestà等［23］報道1例成年男性MN患者，為RTX治療抵抗、反復多次輸注RTX引起血清病的類型，重復應用奧法木單抗后血液循環中的CD19+B細胞被完全耗盡，病情緩解、無嚴重不良反應。Podestà等［24］還報道1例高PLA2R-Ab滴度水平、RTX難治性MN患者經奧法木單抗聯合雙重血漿置換治療后，PLA2R-Ab滴度水平逐漸下降并于6個月后檢測不出，且獲得部分緩解。Boyer-Suavet等［25］也報道了3例奧法木單抗治療難治性IMN患者，前期均予以RTX治療無效，3例患者體內均可檢測到抗RTX抗體，調整治療方案為奧法木單抗后3例患者在3個月后均獲得部分緩解。以上病例報道提示對RTX不敏感、抵抗的MN患者，奧法木單抗可能是一種安全、有效的療法，但仍需大量的臨床研究來檢驗。

奧比努珠單抗是一種經糖基化修飾的人源化Ⅱ型抗CD20單克隆抗體。與RTX相比，奧比努珠單抗具有更強的抗體依賴性細胞毒性；此外，奧比努珠單抗誘導B細胞直接死亡的能力更強，從而更大程度消耗記憶B細胞［26］。在某些B細胞惡性腫瘤的治療中，與化療相結合的奧比努珠單抗被發現比RTX更有效。有病例報道，奧比努珠單抗應用于3例RTX難治性PLA2R陽性的MN患者，2例患者獲得部分緩解，3例患者獲得完全免疫緩解，且蛋白尿改善、血清白蛋白正?；湍I功能穩定［27］。Sethi等［28］使用奧比努珠單抗治療10例難治性MN患者（其中，5例PLA2R陽性、7例接受過RTX），6個月后90%患者獲得緩解，10%患者盡管未獲得緩解但尿蛋白水平下降48.0%，治療12個月后所有患者獲得緩解，且隨訪至第24個月時仍持續緩解。雖然長期療效和影響并不明確，奧比努珠單抗正在逐漸被考慮用于難治性PLA2R相關MN患者。一項評估奧比努珠單抗和TAC治療IMN的隨機對照試驗（NCT0429248）已經啟動。

2.靶向B淋巴細胞刺激因子（BLys/BAFF）

BLys/BAFF及其同源物增殖誘導配體（APRIL）是B細胞生長因子，分別作用于B細胞發育的不同階段［29］。BLys主要參與B細胞的發育成熟階段，促進成熟B細胞的存活與增殖［30］；APRIL參與自身免疫相關性疾病的發病、促進成熟B細胞向漿細胞轉化、促進漿細胞的增生和存活、促進抗體的分泌、抗體與抗原結合形成的免疫復合物［31-32］。貝利尤單抗是首個BLys特異性抑制劑，通過選擇性抑制過量的BLys，有效抑制自身反應性B細胞增殖分化，從而減少異常B淋巴細胞的數量，減少體內免疫復合物沉積［33］。Angioi等［34］對來自英國6個不同中心的14名PLA2R-Ab陽性、存在蛋白尿的IMN患者給予貝利尤單抗治療，在第12周時，貝利尤單抗治療的患者PLA2R-Ab滴度水平顯著降低（-46%）；在第38周時，其尿蛋白肌酐比下降38%。提示貝利尤單抗可使IMN患者血清PLA2R-Ab及蛋白尿降低，蛋白尿的降低滯后于抗體水平，不良反應發生率低，對IMN有一定治療效果。Barrett等［35］研究中，經過長達2年的貝利尤單抗單藥治療（10 mg/kg，每4周1次），64.3%（9/14）患者獲得緩解，其中1例患者獲得完全緩解。由此證明貝利尤單抗單藥治療IMN會降低PLA2R-Ab和蛋白尿。

泰它西普是通過重組DNA技術將TACI的胞外特定的可溶部分與人IgG1 Fc段融合的蛋白，其中TACI受體對BLys、APRIL都有很強的親和力。泰它西普具有APRIL+BLys雙靶點作用，可以阻斷BLys和APRIL與其細胞膜受體之間的相互作用，通過阻斷BLys，抑制未成熟的B細胞進一步發育成熟，有助于控制未來病情發展，通過阻斷APRIL，抑制成熟B細胞分化為漿細胞，并影響自身反應性漿細胞自身抗體的分泌，更好地控制疾病活動，實現多階段抑制B細胞成熟與分化［32］。Netti等［36］發現，規范免疫抑制劑治療12個月后PLA2R抗體轉陰組的BAFF、APRIL的初始水平顯著低于PLA2R-Ab未轉陰組。泰它西普理論上有希望成為治療MN的一種新型替代療法，其臨床療效及安全性需進一步驗證。

3.靶向CD38

抗CD38單克隆抗體通過與細胞膜上的CD38相結合，具有直接殺傷作用和通過多種免疫介導的作用機制誘導靶細胞的快速死亡、免疫調節作用，對靶細胞進行調控［37］。達雷妥尤單抗是一種完全人源化的抗CD38單克隆抗體。Vink等［38］報道了1例接受達雷妥尤單抗治療的難治性MN患者的疾病過程，患者在確診MN后先后使用嗎替麥考酚酯/潑尼松龍和RTX（累計劑量4 g）治療，沒有誘發免疫緩解，CTX和硼替佐米/地塞米松因藥物不耐受而基本無效，雖然在應用硼替佐米后PLA2R-Ab迅速下降，但因嚴重的不良反應迫使停止治療，調整治療方案為達雷妥尤單抗后PLA2R-Ab迅速下降，隨后臨床癥狀得到改善。結果提示：應用達雷妥尤單抗行抗漿細胞治療MN誘發了快速的臨床和免疫緩解。

Felzartamab作為一種全新的CD38單抗，其有效性及安全性在最新的研究中得到進一步證實。2022年4月，在美國國家腎臟基金會春季臨床會議上，來自美國、比利時的多國研究團隊發表了關于Felzartamab的最新研究。一項Ⅰb/Ⅱa期、開放標簽的多中心臨床試驗，主要的研究對象為PLA2R-Ab滴度較高、需要接受免疫抑制治療的MN成人患者。隊列1包括新診斷和復發的患者，隊列2則為難治性患者。研究總共有6個周期，每個周期為28 d，在這6個周期中，患者接受9次Felzartamab（16 mg/kg）的注射，隨后進行28周隨訪。截至至2021年8月27日，研究共計納入了31例患者（隊列1，18例；隊列2，13例），有27例患者完成了研究?；€時，患者的平均抗PLA2R抗體滴度為247 U/ml。結果顯示：不良事件多為輕中度，多數可自行消退；在治療1周后24例患者的PLA2R-Ab滴度下降（中位值46%），在第4周和第12周患者的PLA2R-Ab滴度進一步下降（中位值分別為50%、57%）。研究顯示Felzartamab可快速有效降低MN患者的PLA2R-Ab滴度，并且有可接受的安全性。但還需要更長時間的隨訪來觀察Felzartamab對MN患者蛋白尿反應的影響［39］。

4.靶向CD19

VB119是一種抗CD19單抗，相較于抗CD20單抗更為廣譜。一項單組、開放標簽的臨床研究的中期報告［40］結果顯示：1例59歲處于活動期的IMN患者分別在基線和14 d注射1次VB119治療，患者蛋白尿、PLA2R-Ab和B細胞數量均出現顯著下降。截至到目前，VB119耐受良好，無治療相關的不良事件，其長期療效及安全性仍需進一步驗證。

補體抑制劑

補體參與IMN的生理病理，特別是通過經典途徑、凝集素途徑或替代途徑激活后膜攻擊復合物C5b-9的形成［5］。補體活化后介導細胞及組織損傷的主要效應分子包括C3a、C5a、C5b-9，在MN的發病機制中，補體損傷的關鍵效應分子目前尚不清楚。Lateb等［41］研究結果顯示，補體介導的細胞毒性水平高的IMN患者受益于補體抑制劑的治療。Gao等［42］從動物實驗水平驗證C3aR拮抗劑對MN的治療作用，研究結果顯示，C3aR拮抗劑SB290157和JR14a對MN大鼠的腎臟損傷具有顯著保護作用，且在治療過程中未觀察到感染、過敏、免疫低下等不良反應。結果提示：阻斷C3aR可能成為MN治療的潛在的新靶點。目前，兩種補體抑制劑OMS721（Omeros），分別為靶向凝集素途徑蛋白酶MASP2和通與C3組分結合的APL2（Apellis）正在進行IMN的Ⅱ期臨床試驗。

蛋白酶體抑制劑

蛋白酶體抑制劑通過抑制蛋白酶體降解相關蛋白，使細胞內泛素化蛋白和（或）錯誤折疊和不需要的蛋白積累，從而導致細胞凋亡。硼替佐米是全球首個被批準用于治療多發性骨髓瘤的蛋白酶體抑制劑，被認為是治療MN的一種有前途的新型治療藥物。硼替佐米和RTX在消除腎源性自身抗體產生方面的機制相似，其不同之處在于：前者具有耗盡產生致病性自身抗體的細胞或漿細胞的能力，特別是激活的漿細胞，后者僅耗盡B細胞［43］。Salhi等［44］報道了1例RTX耐藥的腎活檢PLA2R陽性的IMN患者在硼替佐米加地塞米松方案后，其PLA2R-Ab消失，蛋白尿減少。Hartono等［45］報道了1例硼替佐米誘導對類固醇治療耐藥的腎病患者實現完全緩解。需要注意的是，硼替佐米具有神經毒性、感染等嚴重的不良反應。目前，硼替佐米在MN中的應用多為病例報道，缺乏長期、大規模的研究進一步驗證其在MN中的有效性和安全性。

結 語

隨著IMN發病機制研究深入，新靶點治療藥物陸續開發。與傳統免疫抑制劑相比，包括RTX在內的新型靶向治療能減少傳統免疫抑制劑使用及不良反應，為難治性MN的治療提供了新思路，也助于IMN發病機制的進一步研究。新型免疫抑制劑的引入為難治性IMN治療提供了更多的選擇，能給予其個體化、精準靶向治療，但其長期臨床療效及安全性仍需要大規模、多中心的隨機對照研究進一步評估。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明楊佳、席哲帆、鄒皓珍：起草文章；徐強、董華：對文章的知識性內容作批評性審閱