血清HMGB1與COPD急性加重期患者炎性指標肺功能參數之間的相關性

唐文君, 曾 珠, 楊 帆, 肖 瑋

(1.成都中醫藥大學附屬醫院呼吸內科, 四川 成都 610072 2.成都醫學院第一附屬醫院呼吸與危重醫學科, 四川 成都 610500)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一種不可逆的肺功能損傷,患者以呼吸氣流受限為特征,主要表現為胸悶、氣短、咳痰等癥狀。抽煙、職業性粉塵接觸、感染等均是引發COPD的相關因素。近年來隨著空氣污染的加重,COPD的發病率呈升高趨勢。調查顯示,COPD及相關疾病已成為世界第3大死因,至2060年可造成超540萬人次死亡[1]。急性加重期COPD(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)指呼吸道癥狀急性加重超過日常變異水平且需改變治療方案,該病可誘發心血管疾病及呼吸衰竭等并發癥,導致死亡。因此,探究AECOPD的致病機制,監測疾病進展,是改善患者預后的重要環節。血清高遷移率族蛋白1(high mobility group protein 1,HMGB1)是與損傷相關的高度保守核蛋白,在多種肺泡細胞中表達,參與細胞的分化、轉移、免疫應答等過程,其血清水平升高可能與肺部感染加重密切相關[2],但關于其與白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)等炎性因子水平及肺功能參數的關系還需更多臨床支持。本研究選取同期到我院就診的AECOPD、COPD患者及健康體檢者為受試對象,獲得如下報道。

1 資料與方法

1.1臨床資料:從2020年1月至2022年6月到我院就診的AECOPD患者中選取104例納入AECOPD組;從就診的穩定期COPD患者中選取104例納入COPD組;從同期健康體檢者中選取104例納入健康對照組。AECOPD組患者中男61例,女43例;年齡50～81歲,平均(65.52±8.21)歲。COPD組患者中男68例,女36例;年齡52～80歲,平均(66.10±9.33)歲。健康對照組受試者中男59例,女45例;年齡49～78歲,平均(64.85±8.24)歲。比較三組間一般資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)。納入標準:①AECOPD組、COPD組患者經臨床診療確診符合《慢性阻塞性肺疾病基層診療指南(2018年)》[3]中相關診斷標準:COPD診斷:慢性咳嗽、咳痰、呼吸困難;有危險因素暴露史;肺功能檢查吸入支氣管擴張劑后第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second,FEV1)/用力肺活量(forced vital capacit,FVC)<0.7,排除其他疾病。AECOPD診斷:COPD患者出現氣促加重、痰量增加、痰變膿性中2項即可確診。②所有受試者入組前3個月未服用過免疫抑制劑、激素等影響本研究檢測指標水平的藥物;③所有受試者自愿參加本研究,簽署知情同意書。排除標準:①需行機械通氣或于重癥監護室治療者;②合并嚴重感染、血液系統疾病、自身免疫病、惡性腫瘤者;③心、肝、腎功能不全者;④近半年內重大外科手術史者;⑤患有先天性肺病、支氣管擴張等其他肺部疾病者;⑥肢體運動功能障礙,無法完成6min步行距離(6-minute walk distance,6MWD)測定者。健康對照組均為本院健康體檢者,且排除AECOPD、COPD及其他呼吸系統疾病診斷,其余排除標準同AECOPD組、COPD組。本研究符合赫爾辛基人體試驗標準,經醫院倫理委員會批準。

1.2方 法

1.2.1血液生化指標檢測:采患者入院24h清晨空腹靜脈血4mL,采用Eppendorf 5425離心機以3500 r/min,室溫下離心10min,離心半徑6 cm,收集上清液于-80℃冰箱保存備用。采用全自動生化分析儀(日立7600)及ELISA法測定血清HMGB1、IL-6、CRP、降鈣素原(procalcitonin,PCT)水平;采用放射免疫法測定血清缺氧誘導因子1α(hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α)水平;相關試劑盒購自上海科艾博生物技術有限公司,所有操作均由專業檢驗科人員嚴格按照試劑盒說明進行。血常規檢查測定白細胞計數(white blood cell count,WBC)。

1.2.2肺功能參數測定:采用6MWD測定患者活動量,患者測定前休息30min,而后在標有長度的醫院走廊內行走,記錄其6min步行距離,中途允許停歇。留取患者入院24h內的橈/股動脈血,采用全自動血氣分析儀(羅氏cobas-b-123)測定二氧化碳分壓(partial pressure of carbon dioxide,PaCO2)、氧分壓(partial pressure of oxygen,PaO2)水平。采用彩色多普勒超聲心動圖(GE Vivid 7-BT06)測定收縮期肺動脈壓力。

2 結 果

2.1三組入院時的外周血相關指標水平比較:三組入院時的血清HMGB1、HIF-1α水平及WBC差異有統計學意義(P<0.05),且AECOPD組>COPD組>健康對照組(P<0.05),見表1。

表1 三組入院時的外周血相關指標水平比較

2.2三組入院時的血清炎性因子水平比較:三組血清IL-6、CRP、PCT水平差異有統計學意義(P<0.05),且AECOPD組>COPD組>健康對照組(P<0.05),見表2。

表2 三組入院時的血清炎性因子水平比較

2.3三組入院時的肺功能參數比較:三組入院時的6MWD值及PaO2水平差異有統計學意義(P<0.05),且AECOPD組COPD組>健康對照組(P<0.05),見表3。

表3 三組入院時的肺功能參數比較

2.4AECOPD患者入院時血清HMGB1水平與炎性因子、肺功能參數等指標的相關性:Pearson相關分析顯示,AECOPD患者入院時的血清HMGB1水平與IL-6、CRP、肺動脈壓水平呈正相關(P<0.05),與PaO2水平呈負相關(P<0.05),見表4。

表4 血清HMGB1水平與炎性因子肺功能參數等指標的相關性

3 討 論

COPD目前已成為全球公共衛生問題,其炎細胞浸潤可累及內分泌系統、骨骼系統等多種組織,若不及時治療病情加重,則誘發AECOPD。AECOPD患者短期內可出現呼吸困難加重,痰量增多,咳嗽加劇等癥狀,臨床死亡率高。目前AECOPD的致病機制尚未完全明確,但關于機體炎性因子過度分泌對肺組織結構的破壞作用已形成共識。HMGB1主要來源有2種,一種由單核巨噬細胞、單核細胞等炎性細胞主動分泌,另一種由壞死細胞被動分泌,可擴大組織炎癥級聯反應,在多種疾病進展中發揮作用。此前Pouwels等經小鼠實驗表明HMGB1與白細胞介素-37(IL-37)激活可誘導急性肺損傷,抑制肺泡上皮修復[4]。本研究顯示AECOPD患者的血清HMGB1水平較COPD患者及健康受試者異常升高,且與IL-6、CRP、肺動脈壓、PaO2水平顯著相關,這為呼吸系統疾病的臨床診療提供新方向。

本研究中三組血清HMGB1、HIF-1α、IL-6、CRP、PCT及外周血WBC水平,AECOPD組>COPD組>健康對照組。說明上述炎性指標在COPD患者病情嚴重程度評估方面具有一定指導意義。IL-6作為一種多功能細胞因子,主要由單核巨噬細胞、T淋巴細胞合成釋放,參與機體免疫調節,加劇炎性損傷。有報道稱血清IL-6水平升高是COPD急性加重的預測指標,AECOPD組患者的IL-6水平高于COPD穩定期及健康對照組。PCT主要由肺組織神經內分泌細胞及甲狀腺髓質C細胞分泌,通常狀態下血漿水平穩定,當機體出現細菌、真菌等感染時水平明顯升高[5]。CRP是機體較為敏感的急性期時項蛋白,可激活補體,增強吞噬作用,以清除病原微生物。一項回顧性分析顯示血清PCT、CRP可輔助診斷COPD合并Ⅱ型呼吸衰竭患者預后,與肺部CT聯合診斷的效能為0.835[6]。Francis等[7]證明給予AECOPD住院患者CRP水平監測指導可有效反映患者病情狀況,降低治療過程中的抗生素用量。核蛋白HIF-1α普遍存在于哺乳動物細胞,缺氧狀態下其降解作用得到抑制,與β亞基結合形成HIF,參與細胞核內基因轉錄[8]。賀孟君等[9]報道AECOPD患者血清HIF-1α高于正常水平,與肺功能密切相關,這為本研究提供理論支持。

比較各組肺功能參數,結果顯示三組6MWD值及PaO2水平:AECOPD組COPD組>健康對照組。肺動脈壓升高可提示肺部炎癥損傷,肺部血管平滑肌細胞增殖,血管內皮損傷均可提高血管阻力,形成肺動脈高壓。Kovacs等[10]回顧性分析142例COPD患者的臨床資料,發現肺動脈高壓嚴重程度是影響患者預后的相關因素。血氧PaCO2、PaO2水平是反映肺通氣功能的重要指標。相關研究顯示COPD合并呼吸衰竭患者的PaO2水平較低,PaCO2水平較高,且與細胞因子水平密切相關[11]。

進一步分析血清HMGB1水平與炎性指標及肺功能參數的關系,顯示HMGB1與IL-6、CRP、肺動脈壓呈正相關,與PaO2水平呈負相關。表明HMGB1水平是評估COPD發生發展重要指標。近期一項非隨機隊列研究發現COPD患者HMGB1、IL-6、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis fctor-alpha,TNF-α)及HIF-1α與肺動脈壓呈正相關,與FEV1/FVC呈負相關。還有研究顯示COPD患者痰液中HMGB1、IL-37、熱應激蛋白(Heatstressproteins,HSP70)水平與S100A8蛋白濃度呈負相關[12]。

綜上所述,AECOPD患者的血清HMGB1水平異常升高,與IL-6、CRP、肺動脈壓呈正相關,與PaO2水平呈負相關,這為AECOPD的臨床診斷及預后評估提供新思路。