復方鹽酸二甲雙胍/沙格列汀控釋片的制備工藝

謝春苗，孫 權，陳清清

（上?，F代制藥股份有限公司，上海 200137）

0 引言

糖尿病是一種因血液中胰島素分泌量相對或者絕對不足而引發的體內血糖異常上升的高發疾病，可導致機體各種器官受累，尤其是腎臟、眼部、血管、心臟等。近年來，在經濟收入持續增長的影響下，人們的生活習慣和飲食習慣都發生了巨大的改變，使得糖尿病的患病率逐年增長[1]。根據統計數據顯示，中國成年人群體中糖尿病患病率已經達到了12.8%[2]。為此，重視起糖尿病的預防控制成為我國公共衛生防控的重中之重。糖尿病作為一種長期慢性發展型慢性疾病，口服降糖藥物是控制疾病，保障機體血糖指標穩定的重要措施[3]。但因單一降糖藥物對血糖的控制效果并不理想，若增加劑量又可能引起不良反應，為此，聯合用藥成為糖尿病治療的主要手段。鹽酸二甲雙胍是一種基礎降糖藥物，能夠有效實現對肝糖原異生的控制，從而達到有效改善胰島素抗性的效果[4]。以沙格列汀為代表的二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑是一種新型的降糖藥物，進入機體之后可實現對DPP-4 活性部位競爭性的調控，從而達到有效阻斷內源性GLP-1 的效果，進而有效轉變胰島功能[5]。因鹽酸二甲雙胍與沙格列汀兩者聯合應用時，能夠達到較為顯著的協同功效，故可在低劑量的情況下達到較為顯著的血糖控制效果，為此，兩種藥物的復方制劑——復方鹽酸二甲雙胍/沙格列汀控釋片，迅速面市，且獲得了患者和學界的一致認可[6]。但因控釋片在藥物釋放時需要經歷非常緩慢的過程，血藥濃度不平穩，制備工藝欠佳，就可能造成二甲雙胍積累，引發乳酸中毒[7]?，F結合復方鹽酸二甲雙胍/沙格列汀控釋片生產要求和高標準性，對其制備工藝做如下概述。

1 儀器和試藥

1.1 主要儀器

高效液相色譜儀（德國Aupos Scientific, Luxuryˉ APS-80 系列）；電子分析天平（北京賽多利斯，BT25S）；藥物溶出度儀、包衣機恒溫控制器、包衣機（上海黃海，RCZ-8 型）；超聲儀（昆山超聲，KQ-250 型）；滲透泵控釋片激光打印機（天津工業自動化儀器研究所，SDK-I-02 型）等。

1.2 主要試藥

鹽酸二甲雙胍（山東科源，純度99.5%）；沙格列汀（湖北康寶泰，純度99.6%）；氯化鈉（江蘇勤奮藥業）；聚維酮（Ashland Inc.）；95%乙醇（湖北九典）；鹽酸二甲雙胍對照品（中國食品藥品檢定研究院，純度100%）；磷酸、乙腈（Merck KGaA，色譜純）；復方鹽酸二甲雙胍/沙格列汀控釋片（自制）。

2 復方鹽酸二甲雙胍/沙格列汀控釋片的制備

2.1 制備含藥層顆粒

根據處方量精微稱取微晶纖維素、鹽酸二甲雙胍等，運用等量遞加法對其進行充分混合，隨后向其中加入混合聚維酮K90 的乙醇溶液，使其制作成軟材，過20 目篩制作成顆粒，在40℃條件下持續進行3h 干燥，過18 目篩整粒，再向其中加入處方量硬脂酸鎂充分混勻，即可獲得顆粒A。

2.2 制備助推層顆粒

取氯化鈉、聚氧乙烯WSR303、黃氧化鐵、聚維酮K30 等按照處方量精微量取后，經80 目篩過濾，最后充分混合，向其中加入95%的乙醇溶液，使其制成軟材，再次過20 目篩制作成顆粒，在40℃條件下持續進行3h 干燥，過18 目篩整粒，再向其中加入處方量硬脂酸鎂充分混勻，即可獲得顆粒B。

2.3 壓片

壓片使用具備雙層片壓片功能的壓片機，同時加料，先壓含藥層，然后再壓助推層。設定含藥層主壓＜2kN，然后設定助推層壓片主壓＜35kN，壓得雙層片芯，控制片芯硬度為6～8kg，壓片過程通過第一層取片功能監控含藥層重量和整片重量差異。

2.4 包衣

根據處方量精微稱取醋酸纖維素與聚乙二醇1500，將其溶解到水和丙酮的混合溶液之中，配制成包衣液，對上述壓片進行包衣處理，使包衣能夠增重達到目標重量，隨后將其取出，放置于40℃的條件性進行24h 干燥處理，在白色含藥層一側運用激光打印機取一個0.7mm 大小的釋藥微孔。另根據處方量精微稱取沙格列汀，將其融入適量水中，充分溶解之后，緩慢加入歐巴代200，充分攪拌，即可完成速釋薄膜包衣液。對致孔藥片進行檢驗，達到合格標準之后，可運用薄膜包衣法完成速釋薄膜衣的包衣，達到了標準規格重量后，隨即取出，放置于40℃的條件下進行24h 干燥處理，即可。

3 復方鹽酸二甲雙胍/沙格列汀控釋片單因素考察

復方鹽酸二甲雙胍/沙格列汀控釋片是一種由控釋膜、含有二甲雙胍成分的雙層片芯以及控釋膜外部包裹了沙格列汀速釋薄膜衣共同組成的藥物，薄膜衣遇水之后能夠溶解，在15min 左右就能夠達到85%以上的釋放，而控釋膜無法與水溶解，故而在短時間內不會對其包裹的沙格列汀溶解帶來影響。為此，在了解片芯所包裹助推層處方、含藥層處方、包衣膜處方的研究中，需要對二甲雙胍的釋放情況以及二甲雙胍和沙格列汀的體外釋放行為影響進行考慮。

3.1 片芯單因素考察

3.1.1 含藥層MCC KG-1000 用量對二甲雙胍釋放度的影響

因主要藥物含量較大，在進入壓片制作工藝時表現出硬度較低、成型難度較高等特點，向其中加入適量的MCC KG-1000 即可有效改變這個問題。為此，分別向含藥層、助推層輔料與包衣處方、工藝，加入適量的MCC KG-1000 來作為硬度劑，觀察釋放情況。MCC KG-1000 用量對二甲雙胍釋放度的影響如表1 所示。

借助相似因子法（f2）[8]對兩者之間的相似性進行評價，f2 均達到了50%以上。結合上述結果來看，20mg、30mg、40mg MCC KG-1000 對二甲雙胍釋放度的影響不大，考慮到藥片順應性與硬度特點，最終選取30mg MCC KG-1000 來幫助藥片提高硬度。

3.1.2 含藥層NaCl 用量對二甲雙胍釋放度的影響

為提高固定效果，分別向其中加入0mg、10mg、20mg 的NaCl，其對二甲雙胍釋放度的影響如表2 所示。

表2 含藥層NaCl 用量對二甲雙胍釋放度的影響

借助相似因子法（f2）對兩者之間的相似性進行評價，0mg 組與10mg 組之間的對比，f2 達到了50%以上；10mg 組與20mg 組對比，f2 達到了50%以上；0mg 組與20mg 組對比，f2 達到了50%以上。結合上述結果來看，不同NaCl 用量對二甲雙胍釋放度的影響不大，因主藥本身的含量較大，為提高藥物的固定效果，加入NaCl能夠轉變二甲雙胍可壓性與制粒多方面問題。除此之外，考慮到藥片過大可能影響服用效果，故最終確定加入NaCl 10mg。

3.1.3 助推層PEO-WSR303 用量對二甲雙胍釋放度的影響

在含藥層、助推層進行包衣處理期間，分別向其中加入90mg、100mg、110mg 的PEO-WSR303，觀察其對二甲雙胍釋放度的影響，如表3 所示。

表3 PEO-WSR303 用量對二甲雙胍釋放度的影響

通過計算，90mg 組與100mg 組比較，與110mg 組比較，f2 均低于50%；100mg 組與110mg 組對比，f2 達到了50%以上。表明助推層PEO-WSR303 加入90mg時所取得的結果有別于100mg、110mg。即表明助推層中加入PEO-WSR303 的劑量可直接影響二甲雙胍的釋放，釋放度也必然會伴隨著加入劑量的增加而增加，在達到臨界點后即可不再增加，而考慮到110mg 會導致藥片的重要增加，故確定加入100mg PEO-WSR303。

3.1.4 助推層NaCl 用量對二甲雙胍釋放度的影響

在含藥層、助推層進行包衣處理期間，分別向其中加入40mg、50mg、60mg 的NaCl 作為助滲劑，觀察對二甲雙胍釋放度的影響，如表4 所示。

表4 助推層NaCl 用量對二甲雙胍釋放度的影響

通過計算，40mg 組與50mg 組比較，與60mg 組比較，f2 均低于50%；50mg 組與60mg 組對比，f2 達到了50%以上。即表明助推層NaCl 用量可對二甲雙胍釋放度帶來不同的影響。根據表4，40mg 時釋放量較低，并未達到預期的釋放目標，而50mg 與60mg 均達到了標準釋放量，也滿足目標要求。出現這種情況，可能是由劑量較低時，滲透壓限速步驟對促滲劑用量帶來限制；而在其達到了一定劑量之后，限速步驟會轉變為包衣膜的透水量。而50mg 的劑量不會過多增加重量，且釋放穩定性更高，故確定加入50mg NaCl。

3.2 片芯硬度對二甲雙胍釋放度的影響

在含藥層、助推層進行包衣處理期間，將其硬度分別控制在6kg、8kg、10kg，觀察硬度對二甲雙胍釋放度的影響，如表5 所示。

表5 片芯硬度對二甲雙胍釋放度的影響

通過計算，各組f2 均達到了50%以上，表明片芯的硬度對二甲雙胍的釋放無顯著影響，考慮實際操作性，確定硬度控制在6～8kg。

4 結論

根據復方鹽酸二甲雙胍/沙格列汀控釋片的生產制備工藝，對其制備工藝流程進行概述，同時通過單因素試驗對不同因素對二甲雙胍的影響進行考察，以相似因子法（f2）作為評價指標，了解不同工藝帶來的影響，最終確定了工藝操作中五項要點，即含藥層MCC KG-1000 30mg；含藥層NaCl 10mg；助推層PEO-WSR303 100mg；助推層NaCl 50mg；片芯硬度控制在6～8kg。