甲磺酸萘莫司他的臨床應用及研究進展

許威,冷菊

（華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院,湖北 武漢 430022）

NM也被稱為FUT-175和6-氨基-2-萘-4-胍苯甲酸二鹽酸，是由Fujii等人合成的一種廣譜絲氨酸蛋白酶抑制劑，也是一種可逆的競爭性抑制劑。NM被用于改善胰腺炎急性癥狀，包括AP、慢性胰腺炎急性惡化、術后急性胰腺炎、內鏡逆行胰膽管造影（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）后急性胰腺炎（post-ERCP pancreatitis，PEP）、外傷性胰腺炎等；也可以用作抗凝劑治療DIC，同時也可作為持續性腎臟替代治療（contnuous renal replacement therapy，CRRT)、體外膜氧合（Extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）、冠狀動脈搭橋術、肝臟切除術時的抗凝劑。目前，NM已成為日本重癥監護室中CRRT最常用的抗凝劑。本文綜述了NM的臨床應用，包括治療AP、DIC和作為抗凝劑幾個方面，重點綜述了NM作為抗凝劑的作用。

1 治療AP

AP是一種以胰腺局部炎癥反應為主要特征的急腹癥。重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）是一種起病快、病死率高的疾病，胰蛋白酶的異常激活在AP發病機制中發揮重要作用，因此抑制胰酶活性是SAP治療的關鍵。

NM最初是作為AP治療藥物使用的。研究表明，NM腹腔灌洗可以抑制胰蛋白酶的活性，治療出血性急性胰腺炎[1]。NM可降低胰蛋白酶的活性，抑制胰腺和腹膜毛細血管漏出，并通過抑制缺血和微循環障礙來防止胰腺壞死。NM可預防高淀粉酶血癥、胰腺水腫、淀粉酶引起的充血、腺泡中乳酸脫氫酶的排出以及溶酶體中組織蛋白酶B的泄漏，從而在溶酶體和細胞器膜的亞細胞水平上對胰腺炎具有保護作用[2]。

PEP是ERCP最常見和最嚴重的并發癥，其發生率為2%-9%，且死亡率較高。研究表明，NM可降低PEP的發生率和嚴重程度，且對輕、中、重度PEP皆有預防作用，但它不能預防ERCP術后高淀粉酶血癥的發生[3]。在一個包括2956例患者的7項隨機對照試驗中，與非NM組相比，服用NM的患者PEP發生率降低到53%[4]。

2 治療DIC

DIC不是一種獨立的疾病，而是許多疾病在進展過程中產生凝血功能障礙的最終共同途徑，是一種臨床病理綜合征。由于血液內凝血機制被彌散性激活，促發小血管內廣泛纖維蛋白沉著，從而導致組織和器官損傷；此外，由于凝血因子的消耗還可引起全身性出血傾向。兩種矛盾的表現在DIC疾病發展過程中同時存在，并構成特有的臨床表現。

NM可濃度依賴性地抑制外源凝血途徑活性，提示NM可以通過抑制凝血系統的外源性途徑來治療DIC。NM可顯著延長凝血酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）和凝血酶原時間（prothrombin time，PT），降低纖維蛋白原水平、血小板計數和補體水平，提高纖溶蛋白原降解產物水平；此外，灌注NM可減少腎小球纖維蛋白沉積，表明NM具有較強的凝血抑制作用，可用于治療DIC[5]。

3 體外抗凝

在體外抗凝時，NM可以作用于凝血瀑布的多個環節，如凝血酶和活性凝血因子Ⅶa、Ⅻa及Ⅹa，也能作用于激肽系統、補體系統、纖溶系統，并且不依賴于抗凝血酶Ⅲ（antithrombinⅢ，AT-Ⅲ）。體外實驗還發現，NM通過凝血酶、腎上腺素、ADP或膠原蛋白來抑制血小板凝集[6]。NM快速的代謝性和透析性，使其具備局部抗凝的特點，目前已用于CRRT、ECMO、血液透析、左室輔助裝置等體外抗凝過程的抗凝劑。

3.1 NM作為CRRT抗凝劑及其優點 目前CRRT臨床上常用的抗凝劑有：普通肝素（unfractionated heparin，UFH）、低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）、阿加曲班、局部檸檬酸鹽、水蛭素、前列環素、NM、枸櫞酸-葡萄糖抗凝溶液A（acid citrate dextrose，ACD-A液）和甲磺酸加貝酯（gabexat emesilate，GM）等。

NM是一種前列環素的類似物，但與前列環素不同的是，其不會引起低血壓。除抑制凝血酶原外，NM還具有較強的抑制血小板聚集的作用，可抑制DIC的兩個微血栓形成過程。研究表明，NM作為CRRT的抗凝劑，其體外抗凝效果良好[7]。與UFH相比，使用NM導致出血的可能性更小，并易于把握時機，同時也更安全，即使對伴有活動性出血及有出血傾向的患者群進行治療也不會縮短過濾器壽命，可以安全使用。NM作為體外抗凝劑最大的特點是半衰期只有8分鐘[8]，其可通過血液、肝臟雙通道代謝，于血液中，在羧酯酶的作用下能水解生成無活動產物6-脒基-2-萘酚和對胍基苯甲酸，因此對于肝功能衰竭的患者，它也可以作為CRRT的抗凝劑。

NM的使用范圍很廣。NM可以作為有出血傾向的重癥患者和術后患者CRRT的首選抗凝劑，與使用UFH相比，其出血的發生率大大降低，明顯延長過濾器壽命[9]。此外，低劑量NM還可降低藥物不良反應風險和凝血參數監測頻率[10]。在高危出血患者及有高出血風險的急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）患者CRRT期間使用NM作為抗凝劑，可延長過濾器使用壽命且不增加出血風險[9]。在重癥AP患者中使用NM進行低容量連續CRRT時，NM不僅是作為抗凝劑，還能增加胰蛋白酶清除率且不降低血漿胰蛋白酶濃度[11]。

雖然GM的半衰期極短（55s），但作為抗凝劑大量使用時，它會導致代謝產物的大量積累，因此無法將其作為抗凝劑大量使用；NM的抗凝血酶活性是GM的100倍，兼有適度的半衰期并且抗纖溶活性強，因此，與GM相比，用NM作為抗凝劑是更好的選擇。

NM的常見副作用為高鉀血癥，但可以通過精確控制溶質來避免高鉀血癥的發生。與UFH和LMWH相比，NM價格相對較高，會增加患者的經濟負擔。然而，如果為了削減費用而使用低劑量UFH，又可能導致血液過濾器及透析管路的更換增多，進而導致患者和醫護人員的負擔加重以及血液過濾器、管路的材料費等增加。

因此，對有出血并發癥風險的患者，NM具有安全性和實用性，并且操作簡單，是一種安全有效的CRRT抗凝劑，可延長血液過濾器的使用壽命，而不會增加AKI重癥患者的出血風險。

3.2 NM作為ECMO的抗凝劑 近年來，ECMO的應用在世界范圍內不斷增長，特別是在新型冠狀病毒肺炎大流行的背景下；然而，其可導致出血和血栓形成頻繁發生，對患者的預后構成重大威脅。雖然UFH是ECMO使用最廣泛的抗凝劑，但其也存在許多副作用，包括出血或血栓形成、肝素誘導的血小板減少以及肝素耐藥等。此外，UFH的抗凝作用可能會隨著抗凝血酶III的水平而波動。

越來越多的研究表明，NM可以作為ECMO的替代抗凝劑。與UFH相比，NM能夠降低APTT，出血并發癥更少，且血栓發生率無增加[12]。NM可以將患者的抗凝值降低到安全水平，而不失去ECMO的抗凝值，有望作為局部抗凝劑用于ECMO中有出血并發癥或出血高風險的患者[13]。Lee[14]等人建議在ECMO伴有出血并發癥且正在接受UFH治療或出血高風險的患者中，應考慮使用NM作為局部抗凝劑。

在ECMO患者中使用NM的另一個潛在作用是其抗炎作用[12]。NM可降低炎癥反應早期炎癥級聯的重要介質IL-1β的表達；抑制脂多糖誘導的一氧化氮產生、細胞凋亡和白細胞介素6和8的水平。

此外，NM作為ECMO的抗凝劑還可以發揮心肌保護作用。最近的一項動物研究表明，在心肌再灌注前給予NM，可抑制補體和中性粒細胞，從而減少心肌損傷[15]。

綜上所述，NM是一種有效、安全的體外抗凝劑。

4 展望

NM作為一種絲氨酸蛋白酶抑制劑，已被批準用于治療AP、DIC，同時還可作為體外抗凝的抗凝劑，并表現出良好的藥理作用。雖然NM的開發已將近30年，但其依然可以作為一種安全有效的抗凝劑使用。然而，在2012年改善全球腎臟病預后組織指定的急性腎損傷指南中，對具有高出血風險的患者進行CRRT治療，推薦將枸櫞酸作為首選的抗凝劑。但采用枸櫞酸鈉抗凝的缺點在于需要對電解質、離子鈣、酸堿度進行頻繁的監測，因為它可能導致高鈉血癥、代謝性堿中毒、系統性低血鈣癥，操作較為復雜。此外，肝功能衰竭和乳酸中毒的患者對枸櫞酸鈉代謝可能較為困難，容易導致枸櫞酸鈉中毒，包括離子鈣、總鈣降低及代謝性酸中毒等癥狀。

目前的研究表明，與其他抗凝劑相比，NM是一種安全、有效的抗凝劑，可以用于具有高出血風險和圍手術期的患者。因此，希望在不久的將來，NM能夠在臨床上得到更加廣泛的應用。