常用11C 標記正電子放射性藥物合成方法研究進展

時 光，程 亮，王可錚

1.吉林警察學院，吉林 長春 130117；2.哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院PET-CT/MRI 中心，黑龍江 哈爾濱 150081

1 11C-乙酸鈉

1.1 應用情況

11C-乙酸鈉靜脈注射到體內后，進行氧化代謝，然后經三羧酸循環，最終代謝成CO2和水排出體外。臨床診斷早前主要用于心肌代謝顯像和心肌有氧代謝的定量研究[1]，近年來發現其在腫瘤的顯像方面也有很好的表現，認為它是一種評估腫瘤細胞生長活動情況的良好示蹤劑。目前[11C]乙酸鹽PET顯像常被用來評估肝癌腫瘤的良惡情況。香港養和醫院的研究表明，[11C]乙酸鹽PET 顯像與FDG 聯合使用對腫瘤患者進行診斷，可以得到更好的診斷結果。除此以外，[11C]乙酸鹽PET 顯像還可以用來評估腎癌的情況。

1.2 合成原理

1.3 合成工藝

由回旋加速器生產11CO2，傳到合成模塊中，經液氮捕獲富集；11CO2釋放后傳到反應瓶，低溫下與四氫呋喃（1 mL）稀釋的格式試劑甲基溴化鎂（1 mol/L，0.3 mL）發生反應，反應完成后加入HCl 酸化生成11C-乙酸；反應液被氮氣壓出，依次經過D10NEX Ag 和D10NEX H 柱去除里面的雜質離子后進入蒸餾瓶。向蒸餾燒瓶中加入碳酸氫鈉溶液（35 mg 碳酸氫鈉溶于0.5 mL 水中）并在真空狀態下進行加熱蒸餾，蒸干后加入10 mL0.9%氯化鈉溶液稀釋，轉出后即得成品。

2 11C-膽堿

2.1 應用情況

有研究表明，將11C-Choline PET 顯像應用于腦瘤、肺癌、食道礙、結腸癌以及前列腺癌等惡性腫瘤的診斷中可以取得良好的診斷效果[2]。

圖1 11C-乙酸鈉合成原理

圖2 住友CFN 多功能合成模塊11C-乙酸鈉工藝流程

11C-Choline PET 腫瘤顯像原理主要基于以下的理論基礎。體外試驗觀察到腫瘤細胞內存在14C-膽堿代謝，膽堿通過特異性轉運載體進入腫瘤細胞中，之后的代謝途徑為：膽堿→磷酸膽堿→胞嘧啶二磷酸膽堿→磷脂酰膽堿。作為終末代謝產物的磷脂酰膽堿最終被整合到細胞膜上。這一系列反應構成了14C-膽堿入胞后的化學捕獲機制。活體組織內磷脂酰膽堿31P 核磁共振譜也顯示許多腫瘤細胞膜上的磷酸單酯成分增多了。如果治療有效，那么治療后腫瘤細胞膜上的磷酸單酯成分就會減少。據此推測：腫瘤組織的膽堿攝取速率是反映細胞膜合成速率的指標，也是腫瘤細胞增殖的指標。

對腦瘤而言，11C-Choline PET 幾乎可以診斷出所有病灶，在通過膽堿的SUV 值顯示的圖像中，正常組織的SUV 攝取的膽堿很少。膠質瘤病灶的SUV與腫瘤的級別成正比。與FDG-PET 顯像配合可以取得良好的診斷效果。

對肺癌而言，11C-Choline PET 可以檢出直徑大于5 mm 的病灶。一般情況下，FDG-PET 能檢出的肺癌病灶直徑通常在10 mm 以上，且11C-Choline PET 可以發現縱隔淋巴結轉移灶。

對食道癌而言，只要病灶直徑大于5 mm，11CCholine PET 都可以將其檢出。縱隔轉移淋巴結能清楚地顯示出來，但下腹部的腫瘤病灶會被肝影遮擋。與FDG-PET 既能發現食道癌原發灶，又能發現轉移灶相比，該方法存在一定的缺陷。但FDG-PET 在用于食道癌顯像時，縱隔轉移灶有時會與心肌影重疊而導致其難以辨認。所以，11C-Choline PET 作為FDG-PET 顯像的有效補充在診斷食道癌方面能取得良好的效果。

對于結腸癌、前列腺癌等其他腫瘤，11C-Choline PET 顯像也能起到一定的效果。總之，11C-Choline 屬于膽堿類顯像劑，可與屬于糖類顯像劑的18F-FDG PET 顯像結合使用，在前列腺、膀胱癌、腦腫瘤的診斷中可以彌補FDG-PET 的不足。雖然11C-Choline PET 顯像在腎癌、肝癌及胰腺癌的診斷方面存在一些不足，但相信隨著研究的深入，11C-Choline PET 顯像一定能在腫瘤的鑒別、分期、療效評價等方面發揮更重要的作用[3]。

2.2 合成原理

2.3 合成工藝

由回旋加速器生產11CO2，傳到多功能合成模塊中，經液氮捕獲富集；11CO2釋放后傳到反應瓶，低溫下被LiAlH4/THF（1 M，0.5 mL）還原，生成11CH3OH；0.4 mL 的HI （57%/Water） 放入反應瓶中，與11CH3OH 發生取代反應，生成中間體11CH3I；加熱將11CH3I 蒸出，使其經過放有五氧化磷和堿石灰的干燥管，除去雜質水分和未反應的11CO2；預先將100 μL 的N，N-二甲基乙醇胺置于活化好的C-18 柱子上，C-18 柱子下端接SEP-PakPlus CM 柱（陽離子交換柱）；11CH3I 在載氣的載帶下進入C-18 柱，與前體在室溫下發生反應，反應完成后分別用10 mL 無水乙醇和注射用水淋洗C-18 與CM 的串聯柱，產物會吸附在CM 柱上，最后用10 mL0.9%氯化鈉溶液洗脫，得到最終產物11C-膽堿[4]。

圖3 11C-Choline 的合成原理

圖4 住友CFN 多功能合成模塊11C-膽堿流程圖

3 11C-蛋氨酸

3.1 應用情況

11C-蛋氨酸是在腫瘤PET 臨床中應用最多的氨基酸類正電子顯影劑，主要是因為其合成簡單、成本低、放射化學合成產量高。11C-蛋氨酸正常情況下可以被唾液腺、淚腺、骨髓及心肌攝取，也可以在肝臟、胰腺、及腸道中聚集，主要用于反映氨基酸的轉運狀態。對于臨床上鑒別腫瘤的良、惡性，在腫瘤復發、放射性治療腫瘤生物靶區和評估治療效果等方面均具有特殊的臨床價值。

3.2 合成原理

3.3 合成工藝

由回旋加速器生產11CO2，傳到多功能合成模塊中，經液氮捕獲；11CO2釋放后傳到反應瓶，低溫下被LiAlH4/THF（1M，0.5mL）還原，生成11CH3OH；將0.4 mL 的HI（57%/Water）放入反應瓶中，與11CH3OH 發生取代反應，生成中間體11CH3I；加熱將11CH3I 蒸出，使其經過放有五氧化磷和堿石灰的干燥管，除去雜質水分和未反應的11CO2；將0.05 mL 水、0.5 mL丙酮和5 mg 前體配制成溶液，預先置于第二反應瓶中，除雜后的11CH3I 在載氣的載帶下進入第二反應瓶，與瓶中溶液發生反應；向第二個反應瓶中加入NaOH（0.2 M，0.5 mL）進行水解開環反應，水解完成后反應液被轉入蒸餾燒瓶，瓶內預置HCl 溶液（0.2 mol/L，0.5 mL）來中和平衡pH，加熱真空狀況下旋轉蒸發的反應液，干燥后加入10 mL0.9%氯化鈉溶液，即得到產物。

圖5 11C-蛋氨酸的合成原理

圖6 住友CFN 多功能合成模塊11C-蛋氨酸流程圖

4 11C-b-CFT

4.1 應用情況

11C-b-CFT 是DAT 功能的顯像劑，具有較高的親和力和特異性，并且紋狀體/小腦的放射性比值高，主要用于早期帕金森病、藥物依賴或部分精神心理性疾病狀態的檢查與觀測[5]。11C-b-CIT 制備方便，體外穩定性高，毒性弱，對人體無明顯危害，能通過血腦屏障，與突觸前的DAT 結合而濃聚于紋狀體內，而且其紋狀體與其他組織的比值較高，可得到清晰的圖像，具有顯著的臨床應用價值。

4.2 合成原理

4.3 合成工藝

由回旋加速器生產11CO2，傳到多功能合成模塊中，經液氮捕獲富集；11CO2釋放后傳到反應瓶中，低溫下被LiAlH4/THF （1M，0.5mL） 還原，生成11CH3OH；將0.4 mL 的HI（57%/Water）放入反應瓶中，與11CH3OH 發生取代反應，生成中間體11CH3I；加熱將11CH3I 蒸出，使其經過放有五氧化磷和堿石灰的干燥管，除去雜質水分和未反應的11CO2；使反應生成的11CH3I 以穩定的流速通過預先裝有CF3SO3Ag 的不銹鋼柱，在185 ℃的條件下反應生成CF3SO311CH3，通入0.1 mg 的nor-β-CFT 并溶于50 μL 的丙酮溶液中開始反應。生成的11C-β-CFT 經過Sep-Pak C-18 色譜柱被吸附于其上，然后用2×10 mL 的水淋洗Sep-Pak C-18 色譜柱，再用1 mL無水乙醇溶液洗脫[1]，并由注射用水稀釋經無菌過濾器后收集到無菌真空瓶中。

圖7 11C-b-CFT 合成原理

5 結語

11C 標記的乙酸鹽、膽堿、蛋氨酸、CFT 是目前臨床上應用最廣泛的四種C 標記正電子類顯像劑，彌補了FDG 的不足，具有非常廣泛的應用前景。11C 標記化合物操作簡單、反應迅速，整個合成和純化的時間較短（一般小于30 min），為其應用提供了便利的前提條件，但也需要注意以下三點。

第一，11CO2反應的前體反應活性很高，格氏試劑和氫化鋁鋰遇水、氧氣會迅速失活，極易造成合成失敗，故而在合成前一定要仔細檢查反應容器，確保其干燥、潔凈。

第二，11CO2從加速器中傳出，以氣態存在，非常容易泄露，從而導致環境劑量升高，增大操作人員受到輻射的風險。

第三，11C 產量低于18F，一般10 MeV 加速器的最大產量為1 300 mCi，半衰期短（20.4 min），這也對11C 標記化合物的應用造成了一定的限制。