伏諾拉生在抗幽門螺桿菌治療中的療效研究

冉 露,劉露路,王 玨,鄭 燕,古 賽

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科,重慶 400016)

幽門螺桿菌(Hp)是微需氧革蘭陰性菌,目前,已被公認(rèn)為許多胃腸疾病的致病因素,尤其是與消化性潰瘍、慢性活動(dòng)性胃炎、胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤和胃癌的發(fā)病密切相關(guān)[1-4]。Hp高感染率和慢性性質(zhì)給醫(yī)療資源帶來了巨大的成本負(fù)擔(dān)。我國(guó)專家共識(shí)推薦鉍劑四聯(lián)[質(zhì)子泵抑制劑(PPI)+鉍劑+2種抗菌藥物]作為主要的經(jīng)驗(yàn)性治療根除Hp方案[5]。隨著抗菌藥物耐藥率的逐年升高,近年來,Hp清除率逐漸降低,越來越多的研究通過調(diào)整抗菌藥物和抑酸劑的組合提高清除率。

伏諾拉生(VNP)是一種新型鉀離子競(jìng)爭(zhēng)性酸阻斷劑,抑酸效果確切,且具有起效快、作用時(shí)間長(zhǎng)、安全性高等特點(diǎn)[6-10]。近年來,有研究將VNP納入三聯(lián)抗Hp方案中得到不亞于基于PPI四聯(lián)療法的根除率[11-12]。然而這些研究主要集中在日本,鑒于我國(guó)與日本人群Hp耐藥率和CYP2C19基因多態(tài)性不同,且我國(guó)指南抗Hp推薦方案為四聯(lián)療法,目前,暫無研究探討VNP納入的四聯(lián)抗Hp治療是否也適合中國(guó)人群。因此,本研究比較了VNP與傳統(tǒng)PPI在四聯(lián)療法中抗Hp治療的療效和不良反應(yīng),現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1研究對(duì)象 這是一項(xiàng)隨機(jī)的、開放、平行組的研究。選取2021年8月至2022年5月本院消化內(nèi)科收治的經(jīng)胃鏡檢查證實(shí)為Hp感染的慢性胃炎患者240例作為研究對(duì)象。應(yīng)用STATA9.0統(tǒng)計(jì)軟件生成的隨機(jī)數(shù)字序列隨機(jī)分為PPI 14 d組、VNP 14 d組、VNP 7 d組,每組80例。PPI 14 d組、VNP 14 d組、VNP 7 d組患者中分別因失訪脫落2、3、4例,PPI 14 d組、VNP 7 d組患者中均因未規(guī)律服藥脫落2例,脫落率為5.4%。PPI 14 d組、VNP 14 d組、VNP 7 d組最終分別納入患者76、77、74例。本研究已于中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心注冊(cè)(注冊(cè)號(hào)ChiCTR2100052576);已通過本院倫理委員會(huì)審批(倫理審批號(hào)為20212701)。

1.1.2納入標(biāo)準(zhǔn) (1)年齡20～70歲;(2)碳-13尿素呼氣試驗(yàn)檢測(cè)陽性,診斷為Hp現(xiàn)癥感染;(3)簽署本研究知情同意書;(4)近3個(gè)月未參與其他研究項(xiàng)目。

1.1.3排除標(biāo)準(zhǔn) (1)既往接受過清除Hp治療;(2)4 周內(nèi)接受過抗菌藥物、鉍劑和 PPI 治療;(3)有胃部手術(shù)史或胃鏡檢查有明確胃黏膜病變,如消化道出血、潰瘍、腫瘤等;(4)有嚴(yán)重臟器功能衰竭、精神疾病及藥物過敏史;(5)哺乳期、妊娠或計(jì)劃在試驗(yàn)期間妊娠者。

1.2方法

1.2.1治療方法 PPI 14 d組予以奧美拉唑20 mg,每天2次;枸櫞酸鉍鉀顆粒2.0 g,每天2次;阿莫西林膠囊1.0 g,每天2次;克拉霉素片500 mg,每天2次,療程為14 d。VNP 14 d組予以VNP 20 mg,每天2次;枸櫞酸鉍鉀顆粒 2.0 g,每天2次;阿莫西林膠囊1.0 g,每天2次;克拉霉素片500 mg,每天2次,療程為14 d。VNP 7 d組予以VNP 20 mg,每天2次;枸櫞酸鉍鉀顆粒2.0 g,每天2次;阿莫西林膠囊1.0 g,每天2次;克拉霉素片500 mg,每天2次,療程為7 d。

1.2.2資料收集 開始治療前記錄3組患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征(包括現(xiàn)病史和既往史)。

1.2.3療效判斷 治療結(jié)束4～6周后于門診復(fù)查碳-13尿素呼氣試驗(yàn),陽性表明治療失敗;反之則根除治療成功。

1.2.4觀察指標(biāo) 觀察并記錄3組患者Hp根除率,以及治療過程中頭痛、腹瀉、腹脹、乏力、嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.2.5隨訪 治療結(jié)束后次日及4周后電話隨訪1次。

2 結(jié) 果

2.13組患者一般資料比較 3組患者年齡、性別、體重指數(shù)、基礎(chǔ)疾病史比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組患者一般資料比較

2.23組患者Hp根除率比較 PPI 14 d組、VNP 14 d組、VNP 7 d組患者意向性治療分析的根除率分別為80.0%、83.8%、76.2%,研究方案治療分析的根除率分別為84.2%、87.0%、 82.4%。3組患者Hp根除率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 3組患者Hp根除率比較[n(%)]

2.33組患者不良發(fā)應(yīng)發(fā)生情況比較 3組患者主要不良反應(yīng)為惡心、腹瀉、反酸等,所有癥狀均較輕,均可忍受,停藥后癥狀消失。整個(gè)研究過程中無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。3組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

3 討 論

Hp是世界公認(rèn)的傳染性疾病,我國(guó)自然人群Hp感染率超過50%[13]。1994年世界衛(wèi)生組織將Hp列為一級(jí)致癌因子,因此,根除Hp是治療慢性胃病、預(yù)防胃癌的重要環(huán)節(jié)。

我國(guó)專家共識(shí)將鉍劑+PPI+2種抗菌藥物的標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)方案作為首次根治Hp的首選,療程為14 d[5]。近年來,多項(xiàng)研究表明,標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)方案的Hp根除率有明顯下降的趨勢(shì),其原因主要為抗菌藥物的耐藥性逐年上升,PPI受CYP2C19肝藥酶的影響。因此,為提高Hp根除率,除可根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果選擇更高效耐藥性低的抗菌藥物外,也可改良抑酸劑的使用方法[14]。抑酸劑抗Hp的機(jī)制主要是通過抑制胃酸分泌、提高胃內(nèi)pH,影響Hp的定植環(huán)境,增強(qiáng)抗菌藥物的作用(包括降低最小抑菌濃度、增加抗菌藥物化學(xué)穩(wěn)定性和提高胃液內(nèi)抗菌藥物濃度)[15]。然而PPI受宿主參與PPI代謝的CYP2C19基因多態(tài)性因素影響,對(duì)不同人群抑酸效果差異較大,因此,選擇作用穩(wěn)定、療效好、受CYP2C19基因多態(tài)性影響較小的抑酸劑十分重要[16-18]。

VNP是一種新型口服抑酸劑,于2015年在日本獲得批準(zhǔn)使用,不同于PPI,其是一種可逆的鉀離子競(jìng)爭(zhēng)性酸阻斷劑,比PPI具有更快、更強(qiáng)、更持久的抑酸作用,且服藥方便,不受飲食的影響,餐前后服藥均可[6-9]。目前,大多數(shù)關(guān)于VNP的研究集中在三聯(lián)療法方面,日本有許多研究對(duì)VNP和PPI 7 d的三聯(lián)療法用于根除Hp的一、二線治療進(jìn)行了比較[19-23]。一項(xiàng)僅包含隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析結(jié)果顯示,使用VNP作為PPI替代劑的三聯(lián)療法的Hp根除率明顯升高,分別為91.4%、74.8%,不良反應(yīng)發(fā)生率低較低,分別為32.7%、40.5%[24]。

韓國(guó)一項(xiàng)僅納入40例患者的小樣本隨機(jī)對(duì)照研究觀察了14 d VNP與蘭索拉唑含鉍四聯(lián)方案根除Hp的安全性,結(jié)果顯示,與PPI四聯(lián)療法比較,鉍劑加入VNP三聯(lián)療法后鉍的藥代動(dòng)力學(xué)及安全性無明顯差異,二者不良反應(yīng)主要為胃腸道癥狀(大便顏色改變、腹瀉等),無嚴(yán)重不良反應(yīng)[25]。但其樣本量較小,且中、韓兩國(guó)患者Hp耐藥性不同,故本研究在中國(guó)人群中將標(biāo)準(zhǔn)14 d四聯(lián)療法中的抑酸劑從PPI換成新型鉀離子競(jìng)爭(zhēng)性酸阻斷劑進(jìn)行了研究,同時(shí),因國(guó)外7 d三聯(lián)療法Hp根除率良好,故增加了7 d VNP四聯(lián)組,以期縮短療程,提高患者依從性。

本研究結(jié)果顯示,7、14 d VNP四聯(lián)療法與14 d PPI四聯(lián)療法療程清除率均無明顯差異。故VNP7 d或14 d四聯(lián)療法或可作為我國(guó)根除Hp的治療方案之一。因多數(shù)PPI均從肝藥酶CYP2C19代謝[26],當(dāng)患者已服用經(jīng)該酶代謝的相關(guān)藥物(如氯吡格雷、伏立康唑等)時(shí),為避免藥物相互作用影響療效,可考慮選擇VNP四聯(lián)方案抗Hp。此外,有研究表明,存在克拉霉素耐藥的情況下三聯(lián)療法中基于VNP的方案較PPI方案根除率明顯升高,四聯(lián)方案中VNP方案或可在我國(guó)克拉霉素耐藥性較高地區(qū)展現(xiàn)出同樣的優(yōu)勢(shì)[24]。同時(shí),VNP服用時(shí)間不受進(jìn)食影響,且療程可為PPI方案一半,也可提高患者依從性,進(jìn)而提高Hp根除率。然而,7 d VNP四聯(lián)療法Hp根除率未達(dá)可接受水平(意見性治療：85%)[27],未來需更多研究結(jié)合藥敏試驗(yàn)證實(shí)及提高其有效性。

本研究結(jié)果顯示,14 d VNP方案優(yōu)于14 d PPI方案,但無明顯差異。考慮有以下原因：(1)酸性環(huán)境下鉍劑形成氧化鉍,而VNP的抑酸效果迅速而持久,影響了鉍劑的抗菌作用[28-31],故14 d VNP方案中雖抑酸劑療效強(qiáng),但藥物之間的相互作用影響了整體Hp根除率。pH感染率較高的情況下抗菌藥物能更好地發(fā)揮作用,VNP四聯(lián)中如何通過控制鉍劑與抑酸劑的給藥間隔時(shí)間,進(jìn)而控制pH才能使鉍劑和抗菌藥物同時(shí)發(fā)揮最大的抗菌作用尚有待于進(jìn)一步研究[32]。(2)未進(jìn)行藥敏試驗(yàn),不能明確2組患者抗菌藥物耐藥率是否一致。

本研究結(jié)果顯示,基于VNP治療的不良反應(yīng)包括惡心、腹脹、腹瀉、反酸等不良事件持續(xù)時(shí)間較短,無嚴(yán)重不良反應(yīng),且其不良反應(yīng)與傳統(tǒng)PPI相似。表明基于VNP的根除治療是一種耐受性良好的方案。

本研究存在一定局限性：(1)本研究為單中心;(2)樣本量較小;(3)沒有進(jìn)行藥敏試驗(yàn)指導(dǎo)抗菌藥物的選擇;(4)本研究為開放性試驗(yàn),存在多種偏倚,已采用隨機(jī)化及用客觀指標(biāo)記錄主要結(jié)局以減少偏倚。

總之,本研究觀察到在中國(guó)人群中基于VNP的抗Hp治療與PPI方案無明顯差異,作為一種新的選擇具有臨床推廣應(yīng)用價(jià)值。但就其7 d療法尚需開展大樣本、多中心研究加以驗(yàn)證,以期能縮短抗菌療程、提高患者依從性、減少不良反應(yīng)和抗菌藥物對(duì)腸道菌群的影響。