丹參復方制劑治療胃癌的Meta分析

戴倩倩,李學軍

(1.安徽新安中醫醫療服務有限公司蜀山中醫門診部,安徽 合肥 230031;2.安徽中醫藥大學第二附屬醫院,安徽 合肥 230031)

胃癌(gastric carcinoma,GC)在全球常見癌癥中排名第5位,致死率居第3位,而亞洲地區為胃癌高發區[1],初期階段,患者自覺癥狀較少,逐漸出現消瘦、腹痛等癥狀,晚期階段,出現黑便、嘔血、體重急劇下降等。目前通過手術切除病灶是根治初期胃癌的有效方式,但早期胃癌難以被發現,導致很多胃癌患者易錯過最佳治療時期。除手術治療之外,胃癌主要的治療手段還包括免疫療法、放療、化療以及中醫藥治療等。雖有多種治療方案,但往往治愈率有限,且易復發,術后胃癌復發和轉移的發生率高達 40%～70%[2],使用中醫藥的方法同時治療,可一定程度上提高胃癌患者的治愈率、生存率,降低胃癌復發率,緩解不良反應的發生,提高患者的生存質量。血瘀是腫瘤的典型病理特征,故活血化瘀是中醫治療腫瘤的重要方法,同時在提高免疫力和改善生活質量方面有顯著優勢[3]。丹參是常用的活血化瘀類中藥,隨著現代藥理研究的深入,發現其主要成分具有明顯的抗腫瘤作用,其中丹參酮類在防治胃癌方面有獨特的療效,本文旨在研究丹參復方制劑治療胃癌的Meta分析,以期為中藥防治胃癌提供一定的研究方向。

1 方法

1.1 檢索策略

在中英文數據庫利用計算機進行檢索,具體檢索范圍是中國知網、萬方、維普、PubMed等,主要檢索詞為“丹參”、“Radix salviae miltiorrhizae”、“Danshen”、“胃癌”、“gastric cancer”等,所有數據庫檢索時間截至2023年1月。

1.2 納入和排除標準

1.2.1 研究類型

國內外公開發表且采用隨機對照試驗(RCT)的丹參相關復方制劑治療胃癌的文獻,語種僅限定為中文及英文。

1.2.2 研究對象

①研究對象為胃癌;②診斷標準參照《中國臨床腫瘤學會胃癌診療指南(2022年版)》,病理學或細胞學診斷為胃癌患者。③納入研究的性別、年齡、病程不限。

1.2.3 干預措施

試驗組給予丹參復方制劑聯合胃癌常規診療手段治療;對照組僅給予胃癌的常規診療手段治療。

1.2.4 排除標準

①總病例數n<30的文獻; ②綜述類文獻;③重復文獻;④無數據或數據不全的文獻;⑤不是隨機對照試驗;⑥論文報告質量差、重復報告、基本數據不全等無法利用的文獻。

1.2.5 結局指標

總有效率(Objective Response Rate, ORR)、疾病控制率(Disease Control Rate, DCR)基于實體瘤療效評價(RECIST)1.1版本標準評價,分為完全緩解(Complete Response, CR)、部分緩解(Partial Response, PR)、疾病穩定(Stable Disease, SD)、疾病進展(Progressive Disease, PD);生活質量基于Karnofsky評分評價,兩組分差≥10分計入有效提高,其余計入不明顯;白細胞降低、惡心嘔吐等按照研究實際取值。

蕭飛羽左腕上的鋼環轉動得越來越快，顯然是否接受天問大師的賭約他一時難以取舍。當他終于按住轉動的鋼環，目光卻落在武成龍身上。武成龍似乎知道他企圖進一步確定什么急忙傳音：“語出無悔，承諾是金，天問大師和紫陽道長口碑更勝只手拿云。只是除了黑白雙煞實力不為屬下所知，其他人應戰會有違三少收服天問大師和紫陽道長的初衷。”

1.2.6 數據提取與質量評價

利用Rob表在隨機化、分配隱藏、盲法、退出或丟失、選擇反饋、其他偏倚等6個方面對納入的研究進行評估。采用Review Manager 5.3做數據分析,統計量取相對危險度(Risk Ratio,RR)、優勢度(Odds Ratio,OR),效應量取95%置信區間(confidence interval,CI),P<0.05表示差異有統計學意義。異質性檢驗方面,當I2<50%時異質性較小(固定效應模型);否則,異質性較大(隨機效應模型),同時開展敏感性分析。發表偏倚繪制漏斗圖評價。

2 文章評價及數據結果

2.1 篩選、納入研究特征

共檢出436篇文獻,其中中文文獻430篇,英文文獻6篇,經過篩選,最終確定納入文獻進行Meta分析的為6篇[4-9],全部為中文文獻,共計589例患者。文章基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.2 文獻質量評價

①選擇偏倚:1項研究[8]采取隨機數字表法,評為低風險;5項研究[4-7,9]僅含隨機字樣,評為高風險。②實施與測量偏倚:6項研究[4-9]全文均未提及,評為不清楚;其中3項研究[5,7,9]因使用中藥湯劑無法采取盲法,評為高風險,另3項研究[4,6,8]由于均為注射液療法但未提及是否使用盲法,評為不清楚。③失訪偏倚、報告偏倚:6項研究[4-9]尚可,未出現數據不全、選擇性反饋等問題,評為低風險。④其他偏倚:6項研究[4-9]在其他方面未出現明顯其他問題導致的誤差,故評為低風險。風險偏倚圖參見圖1。

圖1 風險偏倚報告

2.3 結局指標

2.3.1 總有效率ORR

指標共有6項研究[4-9]的數據可供使用。異質性檢驗Chi2=4.11,P=0.53,I2=0%,異質性較小。可選用固定效應模型,計算結果顯示合并效應量差異有統計學意義[RR=1.32,95%CI:(1.11,1.55),P=0.001],即表明與常規胃癌治療方案相比,使用丹參復方制劑聯合常規胃癌治療方案可提高臨床胃癌的總有效率,見圖2。

圖2 總有效率森林圖

指標共有6項研究[4-9]的數據可供使用。異質性檢驗Chi2=5.91,P=0.31,I2=15%,異質性較小。可選用固定效應模型,計算結果顯示合并效應量差異有統計學意義[OR=1.78,95%CI:(1.19,2.68),P=0.001],表明與常規胃癌治療方案相比,使用丹參復方制劑聯合常規胃癌治療方案可提高臨床胃癌的疾病控制率,見圖3。

2.3.3 白細胞降低

指標共有4項研究[4,6,7,9]的數據可供使用。異質性檢驗χ2=4.65,P=0.20,I2=35%,異質性較小。可選用固定效應模型,計算結果顯示合并效應量差異有統計學意義[OR=0.36,95%CI:(0.23,0.57),P<0.0001],表明與常規胃癌治療方案相比,使用丹參復方制劑聯合常規胃癌治療方案可減少治療中白細胞降低這一不良反應的發生,見圖4。

2.3.4 惡心嘔吐

指標共有3項研究[4,7,9]的數據可供使用。異質性檢驗Chi2=1.54,P=0.46,I2=0%,異質性較小。可選用固定效應模型,計算結果顯示合并效應量差異有統計學意義[OR=0.38,95%CI:(0.21,0.68),P=0.001],表明與常規胃癌治療方案相比,使用丹參復方制劑聯合常規胃癌治療方案可減少治療中惡心嘔吐這一不良反應的發生,見圖5。

圖5 惡心嘔吐森林圖

2.3.5 生活質量

指標共有2項研究[5,9]的數據可供使用。異質性檢驗Chi2=1.36,P=0.24,I2=27%,異質性較小。可選用固定效應模型,計算結果顯示合并效應量差異有統計學意義[OR=4.13,95%CI:(2.11,8.12),P<0.0001],表明與常規胃癌治療方案相比,使用丹參復方制劑聯合常規胃癌治療方案可提升病人的生活質量,見圖6。

圖6 生活質量森林圖

2.4 發表偏倚分析

使用總有效率ORR做發表偏倚,用漏斗圖表示。從圖7可以看出,雖然均落在范圍內,但仍不是較為對稱,考慮存在一定發表偏倚。

圖7 偏倚分析漏斗圖

3 討論

使用丹參復方制劑治療胃癌,相較于西醫單純放療及化療,總有效率上升,疾病控制率上升,且能降低白細胞降低、惡心嘔吐等不良反應的發生,提升患者的生活質量,體現了中醫聯合治療的優勢。

血瘀是腫瘤的典型病理特征,丹參活血化瘀,是臨床常用于胃癌治療的活血化瘀藥物之一。李家庚教授[10]認為:本病常乃氣痰瘀毒互結而成,并在治療胃癌屬瘀證時,加減丹參來治療。余紹蕾等在研究胃癌治療方劑芪丹煎劑對于胃癌轉移的治療作用中所選擇的活血藥也是丹參[11]。裴正學治療胃癌將胃癌分為肝胃不和、脾胃氣虛、脾胃濕熱、氣滯血瘀、胃陰虧虛5個證型,每個證型下用藥均含丹參20克予以治療,氣滯血瘀證則以丹參飲加減[12]。

從丹參的中藥功效和現代藥理角度分析,可以初步探知丹參抗腫瘤、治療胃癌的原理。藥用丹參為丹參(唇形科鼠尾草屬植物) Salvia miltiorrhiza Bge.的干燥根及根莖,《神農本草經》記載[13]“味苦,微寒,主心腹邪氣,腸鳴幽幽如走水,寒熱積聚,破徵除瘕,止煩滿,益氣”,列為上品。丹參具有活血祛瘀、通經止痛、清心除煩、涼血消癰的功效,臨床主要用于治療胸痹心痛、心煩不眠、脘腹脅痛、癥瘕積聚、瘡瘍腫痛、熱痹疼痛等不適[14],現代藥理研究表明丹參有改善微循環、擴張血管、防治動脈粥樣硬化、抗炎、抗腫瘤以及降血壓、降血脂等多種功效,丹參中主要的化學成分為丹參酮類、丹參醇類、丹參酚類等(如丹酚酸 B、隱丹參酮等),其中丹參酮類為抗腫瘤的主要成分。

大量研究均證實了丹參酮類具有較好的抗腫瘤作用,也驗證了丹參復方制劑對于胃癌治療的作用機制,其中二氫丹參酮Ⅰ、丹參酮 ⅡA 和隱丹參酮為丹參酮的主要組成成分,對多種腫瘤細胞都有抑制作用[15-17],可通過加強p53介導的鐵死亡,下調信號轉導和轉錄激活因子3表達來抑制胃癌細胞的生長[18]。

二氫丹參酮Ⅰ對應胃癌的多個重要靶點。有研究證實二氫丹參酮Ⅰ抑制多種腫瘤細胞的生長[19]。丹參酮ⅡA的抗腫瘤作用是通過殺傷腫瘤細胞、誘導腫瘤細胞的分化和凋亡、抑制腫瘤的侵襲和轉移機制[20]。隱丹參酮有抑制腫瘤的作用,在胃癌的增殖和轉移過程中呈濃度依賴性,低濃度抑制腫瘤細胞效果不明顯,中、高濃度抑制作用顯著[21]。

4 結論

與常規胃癌治療方案相比,使用丹參復方制劑聯合常規胃癌治療方案可提高臨床胃癌治療的總有效率、疾病控制率、患者的生活質量,減少惡心嘔吐、白細胞降低等不良反應的發生,可以作為未來探索中醫藥治療胃癌的研究方向。

本研究可用的數據量較少,搜索結果僅有6篇臨床應用丹參復方制劑治療胃癌的研究,可造成臨床異質性;可用文獻的方法學質量較低,在RCT的設計上仍存在一定缺陷,也會產生一定臨床數據的異質性。但本次Meta分析結果,顯示丹參復方制劑在治療胃癌方面有一定優勢,臨床可做進一步研究。