胎齡＜34周早產兒一氧化氮吸入的研究進展

梁國寶 綜述 林新祝 審校

（廈門大學附屬婦女兒童醫院/廈門市婦幼保健院新生兒科/廈門市圍產-新生兒感染重點實驗室，福建廈門 361001）

一氧化氮（nitric oxide, NO）是由血管內皮衍生的一種血管舒張因子，能選擇性擴張肺血管，降低肺動脈壓力，增加肺血流，改善通氣-血流比例［1］。20世紀90年代，吸入一氧化氮（inhaled nitric oxide，iNO）開始用于危重新生兒呼吸疾病的救治，現已在足月兒和晚期早產兒低氧性呼吸衰竭（hypoxic respiratory failure, HRF）和新生兒持續肺動脈高壓（persistent pulmonary hypertension of the newborn, PPHN）的治療中得到廣泛應用［2-4］。1999年美國食品藥品監督管理局批準iNO用于治療除先天性膈疝外的足月兒和晚期早產兒HRF，可以減少對體外膜肺的需求，且不造成遠期的神經系統損害［4-5］。目前研究表明，iNO用于胎齡（gestational age, GA）＜34周早產兒的有效性和安全性依據不足，故國內外指南尚不推薦，但近年來，iNO用于GA＜34周早產兒的超適應證治療卻呈上升趨勢。本文就iNO治療GA＜34周早產兒的有效性、安全性、時機、劑量、撤離方案和與血管活性藥物聯合使用的國內外研究進展作一綜述，以期為臨床應用提供參考。

1 GA＜34周早產兒iNO使用的現狀

自20世紀90年代起，美國、歐洲、中國等先后批準或推薦iNO用于GA＞34周晚期早產兒和足月兒HRF或PPHN的治療［6］。由于iNO對GA＜34周的早產兒肺部、生存率及遠期神經系統發育的影響尚不確定，且擔心iNO在早產兒中的不良反應，美國國立衛生研究院和美國兒科學會均不推薦GA＜34周早產兒常規應用iNO治療［7-8］。雖然iNO在GA＜34周早產兒使用的安全性和有效性尚未得到充分證實，但近年來早產兒iNO超適應證試驗性治療不斷增加［9-10］。美國、日本、英格蘭等國家和地區的研究表明，iNO在GA＜34周早產兒的使用率呈上升趨勢，尤其是在超早產兒中增加更為顯著［11-13］，見圖1。目前我國缺乏iNO治療GA＜34周早產兒的多中心臨床研究報道，也無GA＜34周早產兒iNO使用現狀的數據。

圖1 各國早產兒iNO的使用率

2 iNO在GA＜34周早產兒中使用的有效性

現有多項研究結果顯示，iNO可以快速改善早產兒氧合，提高生存率，已被視為重癥肺動脈高壓合并急性HRF早產兒的一種營救性治療方法［14-17］。2019年日本一項調查超早產兒iNO的研究發現，超聲心動圖證實存在肺動脈高壓的超早產兒，應用iNO的病死率低于GA＞28周的早產兒，提出在這種情況下，應用iNO是一種有效的早期營救性措施［18］。但是，2010年美國國立衛生研究院發表一項聲明，在患有呼吸窘迫綜合征（respiratory distress syndrome, RDS）需要機械通氣支持且有PPHN的早產兒中，iNO治療的有效性應進一步評估［7］。Dani等［19］回顧性研究42例GA＜30周、出生體重（birth weight, BW）＜1 250 g、患有HRF的早產兒，發現PPHN是患有嚴重RDS極早產兒的常見并發癥，且在iNO治療后，合并PPHN的早產兒比非PPHN早產兒氧合改善更快。因此，提出對于RDS合并PPHN的早產兒iNO療法應該仔細評估。但現有研究對于iNO治療早產兒有效性的評估標準不一致［19-23］，見表1，還需高質量臨床試驗研究來進一步探索，以達成共識指導臨床實踐。

表1 不同研究關于iNO治療評價的定義

一篇納入17項iNO治療早產兒HRF隨機對照試驗（randomized controlled trial, RCT）的Meta分析顯示，早期常規使用iNO不能預防支氣管肺發育不良（bronchopulmonary dysplasia, BPD）的發生（RR=0.91，95%CI：0.74～1.13），也不能降低早產兒病死率（RR=0.94，95%CI：0.87～1.01）、3～4級腦室內出血發生率（RR=0.89，95%CI：0.73～1.09），不能改善遠期神經發育結果（RR=0.91，95%CI：0.74～1.13）［24］?？紤]iNO治療存在潛在不良反應及缺乏高質量RCT研究證據，故不推薦iNO早期常規用于早產兒BPD的預防［24-28］。

目前研究表明，iNO用于早產兒胎膜早破和羊水過少導致的PPHN或HRF效果是肯定的［29-31］。早產兒BW也會影響iNO的療效［9，32］。一篇納入17項關于iNO的RCT Meta分析表明，iNO治療可降低BW＞1 000 g早產兒的病死率或BPD發生率，而對BW＜1 000 g早產兒的治療效果欠佳［33］。這與之前的對足月兒和晚期早產兒的研究發現，體重越小的新生兒對iNO治療效果越差相符［20］。

3 iNO在GA＜34周早產兒中使用的有關問題

3.1 iNO治療的時機

關于iNO在GA＜34周早產兒中的治療時機，目前沒有統一定論。Schreiber等［34］研究發現，患兒在生后12～24 h內接受iNO治療7 d，可以降低慢性肺部疾病的發生率和病死率，還可以降低腦室內出血或腦室周圍白質軟化的發生風險。但也有不同的研究結果，Van Meurs等［20］研究發現，BW＜1 500 g，且在30 min至12 h內連續2次氧合指數（oxygenation index, OI）≥10的早產兒，在生后24 h開始iNO治療，不會降低病死率或BPD的發生率。有研究發現，患有PPHN伴有羊水過少的早產兒，在生后3 d內開始iNO治療，其有效率明顯高于出生3 d后使用患兒［30］。一篇納入17項iNO研究的Meta分析發現，生后≤7 d開始iNO治療可降低BPD發生風險，而生后＞7 d使用的患兒BPD發生率無明顯變化［33］。綜上所述，各研究iNO的治療時機不一致，目前尚無iNO治療GA＜34周早產兒的最佳推薦時機，但是，當最大程度的呼吸支持效果欠佳時，且OI≥10，應盡早給予iNO，對早產兒預后可能有改善作用。

3.2 iNO的治療劑量

目前，iNO在早產兒疾病的研究中，治療劑量有明顯差異［35-38］，見表2。雖然iNO有一定的劑量-效應關系，但吸入濃度越大，相應不良反應越明顯，應盡可能用最小的劑量達到臨床治療的效果。因此，大多數研究iNO的起始劑量都是從小濃度開始，多為5～10 ppm（parts per million），最高劑量為20 ppm，部分研究iNO最高劑量達40～80 ppm［9］。在GA＜34周早產兒中，iNO初始治療沒有統一劑量，臨床上可考慮從5 ppm開始，后根據患兒對iNO的反應進一步調整劑量，最高劑量為20 ppm。也有研究認為，低濃度iNO療效不佳時，再給以高濃度iNO，其敏感性會降低，所以建議起始治療濃度為20 ppm［39］。

表2 不同研究關于iNO的治療劑量

3.3 iNO與其他血管活性藥物的聯合使用

在iNO治療無效時，若肺動脈高壓持續存在，氧合沒有得到改善時，可考慮聯合使用血管活性藥物。目前西地那非和米力農使用較多。在治療足月兒和晚期早產兒難治性PPHN中，西地那非及米力農聯合iNO治療能有效改善氧合，但尚缺乏RCT證據［40-42］。應注意不同情況下血管活性藥物的選擇。若血壓穩定，且在卵圓孔和/或動脈導管水平的右向左分流及心室功能良好的情況下，一線藥物是西地那非。西地那非可以是靜脈注射（首選）或口服，靜脈注射的負荷劑量是0.42 mg/kg治療3 h［相當于0.14 mg/(kg·h)］，隨后每天1.6 mg/kg持續維持輸注，口服劑量為1～2 mg/kg，6 h 1次。若血壓正常，但存在左心室功能障礙時，禁止使用iNO，因為可能會導致肺水腫及嚴重低氧血癥，此時米力農可能是PPHN的首選治療藥物，負荷劑量是50 μg/kg，持續30～60 min，然后以0.33 μg/(kg·min)維持，根據患兒反應可增至0.66 μg/(kg·min)或1 μg/(kg·min)。米力農或西地那非使用時應監測血壓，在全身性低血壓的情況下，不建議使用負荷劑量。當患兒存在全身性低血壓且心臟功能良好的情況下，應及時補液治療，補液后使用腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴酚丁胺、多巴胺或血管升壓素等血管活性藥物來維持全身血壓，維持收縮壓在50 mmHg以上，更有利于阻止卵圓孔或動脈導管水平的右向左分流，從而增加左心室的輸出量，改善全身灌注和氧合［3，43］。研究發現西地那非可增強并顯著延長NO肺血管舒張作用的持續時間，其作用機制可能是當外源性NO減少時（如NO撤離），通過增加環磷酸鳥嘌呤核苷促進內源性NO的產生，故在iNO撤離時口服西地那非，可以改善這種低氧反跳現象［NO撤離時經皮血氧飽和度（percutaneous arterial oxygen saturation, SpO2）下降＞5%，且吸入氣氧濃度（fraction of inspiration O2, FiO2）需增加0.15來維持動脈血氧分壓＞60 mmHg］［44］。血管活性藥物還有內皮素受體阻滯劑、前列腺素及其衍生物。一項波生坦治療PPHN的系統綜述發現，波生坦治療PPHN有效，但使用波生坦治療時要監測肝功能，并注意其他不良反應的發生［45-46］?，F有研究表明，吸入前列腺素及其衍生物，在改善PPHN方面可能有效果［44，47］。在應用血管活性藥物時，應注意患兒有無肺血管發育不全、急性肺水腫、氣道梗阻等，若存在上述情況應不用或慎用。目前有關血管活性藥物與iNO聯合使用的報道大都是在足月兒和晚期早產兒中，在GA＜34周早產兒中的相關報道還非常少，其有效性、安全性及應用的劑量和適應證有待進一步研究。

3.4 iNO的撤離

啟動iNO撤離的適應證和方法各研究均不一致［18-19，21，35］，見表3。若iNO開始治療無反應，則濃度升至10 ppm后2 h重新評估，若還是無反應，則iNO 4 h停止吸入。研究表明，iNO濃度≥10 ppm時突然撤離可能會出現低氧反跳現象，故美國呼吸治療協會臨床實踐指南推薦，在iNO撤離前應將其濃度逐漸下降至1 ppm或更低，并在撤離過程中適當提高FiO2，且在完全撤離前再次提高FiO2或口服西地那非，可降低撤離時低氧反跳現象的發生［41］。目前，關于iNO在GA＜34周早產兒中的撤離時機，一般是在臨床改善的情況下，根據OI值、SpO2、導管前后SpO2的差異、動脈-肺泡氧含量比（arterial alveolar ratio in oxygen, aAO2）和FiO2等指標啟動撤離模式，但具體根據哪個指標較適合沒有定論，有待進一步的研究達成共識，以提高撤離成功率。

表3 不同研究關于iNO的撤離

4 iNO的安全性

NO與氧氣結合可形成二氧化氮（nitrogen dioxide, NO2），NO2對氣道和肺組織可產生刺激，從而導致炎癥反應。NO還與超氧化物陰離子反應形成過氧化亞硝酸鹽，其可以干擾表面活性物質的功能。iNO還可以通過環磷酸鳥嘌呤核苷通路影響血小板的聚集，從而影響凝血功能，增加顱內出血的發生風險，并可能誘導肺外血管的擴張。此外NO還可與血液中的氧合血紅蛋白結合形成高鐵血紅蛋白（methemoglobin, MetHb），從而影響氧氣的運輸，產生高鐵血紅蛋白血癥危及患兒生命［9，47］。美國食品藥品監督管理局在NO輸送設備和分析指南提出，在FiO2為0.6、NO濃度為40 ppm時，NO2濃度不應超過1.0 ppm，故在應用iNO治療時應對呼吸機管道內的NO2濃度、血小板數量及MetHb濃度進行監測，當血液中MetHb含量超過5%時，NO需減量或停止使用［48］。iNO對遠期神經發育的影響尚不明確［49］。除上述對患兒造成的不良影響外，患兒呼出的NO2還可在人體內與水反應生成硝酸，對醫務人員造成傷害。有研究表明，iNO的絕對禁忌證是導管依賴性發紺型先天性心臟病和嚴重左心室功能障礙，因為在合并肺動脈高壓的情況下，單獨使用NO可能會加重肺水腫，導致氣體交換惡化，氧合下降［25］。因此，關于早產兒iNO使用的安全性目前仍存在爭議，需進一步研究來證實，臨床上使用iNO時應嚴格掌握適應證及劑量，密切監測不良反應的發生，規范NO吸入的操作流程，使用符合要求的裝置和氣體來源，以避免患兒和醫務人員受到傷害。

5 小結

國內外關于iNO在GA＜34周早產兒中的相關研究尚處于初步階段?，F有研究表明，iNO可作為GA＜34周早產兒合并PPHN或HRF的一種營救性治療措施，但不推薦iNO早期常規使用，早產兒合并有胎膜早破和羊水過少等情況，iNO治療的效果是肯定的，BW＞1 000 g早產兒iNO治療可能更有效。關于iNO的應用時機、劑量、撤離方式和與血管活性藥物聯合使用等問題，還沒有統一的共識。因此，iNO在GA＜34周早產兒中治療的有效性和安全性還有待于進一步評估。

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