伊立替康、卡培他濱聯合放療對直腸癌的新輔助治療*

汪 勇,劉 燕,彭麗莎,簡 薇,張燕華,王 楓

(昆明醫科大學第一附屬醫院腫瘤放療科,云南 昆明 650032)

根據2020年發布的國家癌癥中心收集的2015年中國結直腸癌發病和死亡情況資料,我國結直腸癌死亡率排在所有惡性腫瘤死亡率第5位,且死亡年齡有年輕化趨勢[1]。由于結直腸癌早期癥狀不明顯,難以發現,患者就診時往往已進入晚期[2]。對于局部進展期直腸癌,國內外臨床指南均推薦全直腸系膜切除術(Total Mesorectal Excision TME),多項研究表明單純手術治療效果有限,手術后局部復發率及遠處轉移率均較高。歐洲及北美多項臨床研究提示以氟尿嘧啶為基礎的同期放化療能改善局部進展期直腸癌的預后,目前已成為Ⅱ～Ⅲ期直腸癌的標準術前治療[3]。新輔助放化療能降低腫瘤分期、提高無瘤生存率、降低復發率,在改善局部進展期直腸癌的預后方面有很大優勢[4]。目前術前化療主要是氟尿嘧啶類藥物,可使一部分局部進展期中低位直腸癌患者達到病理完全緩解(Pathologic Complete Remission pCR),本文探討在氟尿嘧啶的基礎上聯合其他藥物能是否進一步提高pCR率,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

本研究為回顧性研究,以2017年10月-2018年6月在本院接受治療的Ⅱ～Ⅲ期中低位直腸癌患者為研究對象。共入組45例患者,隨機分為2組,其中治療組22例,男性14 例,女性8例;年齡42～65 歲,中位年齡51 歲;T3期8 例,T4期14例。對照組23例,其中男性15例,女性8例;年齡39～64歲,中位年齡52歲;T3期10例,T4期13例。所有患者腫瘤距肛緣2～10 cm。本研究經昆明醫科大學第一附屬醫院倫理委員會備案,患者接受治療前均已簽署知情同意書。納入標準:(1)結腸鏡檢查腫瘤下緣距肛緣≤10 cm,病理組織檢查診斷為直腸腺癌。(2)根據盆腔MRI成像、腹部CT等相關檢查依據AJCC/UICCTNM分期標準(第8版)進行分期,所有入院患者符合臨床Ⅱ～Ⅲ期,其他輔助檢查結果排外肺、肝臟、骨等遠處器官轉移。(3)血常規、生化指標無異常。(4)Karnofsky體力狀況評分≧70分。(5)UGT1A1基因表型為6/6或6/7。(6)患者在新輔助放化療后6～10 周接受手術。排除標準:(1)腫瘤下緣距離肛門大于10cm的高位直腸癌或者結腸癌。(2)Ⅰ期或者轉移性直腸癌。(3)合并貧血、白細胞降低、血小板降低或者肝腎功能不全。(4)Karnofsky體力狀況評分<70分。(5)UGT1A1基因表型為7/7。(6)合并嚴重的危及生命的系統疾病。

1.2 方法

1.2.1 新輔助放化療治療方法

新輔助放療[指在實施治療方法(如手術或化療)前所做的放療]:放療采用螺旋斷層放療(Tomotherapy,TOMO)設備治療。靶區勾畫:依據美國放療協作組(Radiation Therapy Oncology Group,RTOG)直腸癌靶區勾畫指南,靶區上界為L5 椎體下緣,下界為腫瘤下緣3 cm,包括骶前軟組織、髂內淋巴結引流區、直腸系膜區,根據腫瘤A侵犯及淋巴結轉移情況,必要時包含髂外、腹股溝及髂總淋巴結區域。勾畫重要器官:小腸、膀胱、股骨頭,并進行限量。盆腔引流區總劑量50 Gy,2Gy/次,5次/周,持續放療5 周。

新輔助化療(指在局部實施治療方法(如手術或放療)前所做的全身化療):對照組采用卡培他濱每次825mg/m2,2次/d口服,每周周一至周五。治療組采用伊立替康180mg/m2靜脈滴注,1次/3周,卡培他濱每次825mg/m2,2次/d,每周周一至周五。放化療結束后2周,2組均行新輔助化療2周期,方案為希羅達聯合伊立替康(Xeloda+Irinotecan,XELIRI)。

1.2.2 新輔助放化療不良反應的監測及處理

新輔助放化療期間,所有患者均每7～10 d復查血常規、血生化,并密切觀察放化療相關不良反應發生情況,并按照美國國立癌癥研究所常見不良事件評價標準(National Cancer Institute-Common Terminology Criteria,NCI-CTC,4.0版)對所發生的不良反應進行分級并做相應處理。

1.2.3 手術方法

2組患者均在放化療結束后6～10周復查腸鏡、盆腔MRI、胸部腹部CT等評估術前情況,并接受根治性手術治療,手術方案包括DIXON/MILES等術式,具體方案由昆明醫科大學第一附屬醫院胃腸與疝外科相關團隊討論制定,并由具有高級職稱的醫生主持手術。

1.3 觀察指標及評價標準

療效評估:采用實體瘤療效評價標準1.1版(Response Evaluation Criteria Solid Tumors,RECIST 1.1)進行臨床評估,療效分為完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial response PR)、疾病穩定(stable disease SD)、疾病進展(progressive disease PD)等。術后標本pCR的判定由2名及以上有經驗的病理科醫師進行評估,pCR定義為術后標本多點切片腫瘤完全消退,僅見殘留纖維組織。

2 結果

2.1 新輔助放化療后的不良反應

2組患者常見的不良反應主要為惡心、嘔吐、腹瀉、血液學不良反應等。其中,治療組惡心嘔吐Ⅰ～Ⅱ度7例,Ⅲ度1例,給予對癥處理后好轉。腹瀉其中3例Ⅰ度,2例Ⅱ度,給予對癥處理后好轉,1例Ⅲ度腹瀉,需要停藥及口服洛哌丁胺處理,可堅持后續治療。血液學不良反應均為白細胞降低,其中Ⅰ度6例、Ⅱ度3例、Ⅲ度3例,給予升白處理后好轉。對照組惡心嘔吐均為Ⅰ～Ⅱ度,對癥處理后好轉。腹瀉均為Ⅰ～Ⅱ度,給予調整飲食及口服蒙脫石散后好轉。血液學不良反應均為Ⅰ度白細胞降低。其他不良反應均較輕微,給予對癥處理后好轉。新輔助放化療后,無不能手術或死亡患者,見表1。

表1 不良反應對比

2.2 術后病理

治療組pCR 8 例(36.4%),對照組pCR 2例(8.7%),見表2。

表2 病理完全緩解率對比

3 討論

對于局部進展期中、低位直腸癌,目前全球各大指南均推薦術前同步放化療聯合TME手術為標準治療手段。美國放療協作組的RTOG 0247研究在單藥氟尿嘧啶術前放化療基礎上加入伊立替康或奧沙利鉑聯合化療,入組35位患者后發現毒性較大,患者難以耐受,且伊立替康組毒性可能大于奧沙利鉑組,故伊立替康組將卡培他濱劑量調整為1200 mg/d/m2,較奧沙利鉑組1650 mg/d/m2降低,隨訪4年發現伊立替康組的無病生存期及總生存期(68%、85%)均優于奧沙利鉑組(62%、75%)。而另一項研究發現放療、氟尿嘧啶和伊立替康均有胃腸道毒性,相對單藥聯合放療更容易引起腹瀉,故建議將每周伊立替康與放療聯合使用的最大耐受劑量調整為50～60 mg/m2。這些研究表明放療聯合伊立替康可能具有較好的應用前景,但其不良反應如腹瀉及血液毒性限制了其應用。目前已有研究發現機體UGT1A1編碼的UDP-葡萄糖醛基轉移酶1A1的多態性和伊立替康腹瀉發生關系密切[5]。

卡培他濱進入人體后,體內胸腺嘧啶磷酸化酶將其活化,生成具有抗腫瘤活性的氟尿嘧啶。伊立替康可以抑制拓撲異構酶Ⅰ的生物活性,抑制腫瘤細胞DNA修復,并且伊立替康可以上調TP酶的活性來加快卡培他濱在腫瘤細胞中的活性轉化,與卡培他濱發生協同抗腫瘤作用,進而增強抗腫瘤活性[6]。放射治療可以損傷癌細胞的DNA雙鏈,使其斷裂,而癌細胞對放射治療最敏感的是有絲分裂期(M期),DNA合成期(S期)對射線敏感性最差,但伊立替康對S期癌細胞比較敏感,有較強的殺滅作用。綜上所述,伊立替康聯合卡培他濱對放射治療可能有較強增敏作用[7]。

新輔助治療后直腸腫瘤的退縮降級是一個十分重要的預后指標,也是臨床實踐中制定新輔助治療方案的重要依據。Mas等[8]的文獻回顧匯集了17項不同的研究,共納入了3105例接收術前放化療的局部進展期直腸癌患者,其中484例患者達到了pCR,進一步的隨訪發現,pCR的患者和非pCR患者相比,有更好的5年無病生存率,pCR患者疾病進展風險降低了46%,表明這類患者獲得長期無病生存的可能性更大。

本研究應用伊立替康、卡培他濱聯合放療后再聯合1～2周期XELIRI方案化療的新輔助治療,使治療組患者pCR率達到36.4%,與對照組pCR率8.7%相比,差異具有統計學意義(P=0.035),且2組間的不良反應無統計學差異,因此,直腸癌的新輔助治療可能有一定積極意義。