原發性肝癌卡瑞利珠單抗和mFOLFOX6化療治療的效果分析

李文斌 王東雄

原發性肝癌指在肝內膽管細胞以及肝細胞中發生的腫瘤，是常見的一種惡性腫瘤，具有較高的發病率。流行病學顯示，其發病率男性普遍高于女性。近幾年全球范圍內的原發性肝癌發病率明顯增高，是我國第二大腫瘤致死病因以及第四大常見的惡性腫瘤，對人們的生命健康造成嚴重威脅[1]。目前臨床中沒有完全清楚的病因，可能是多因素的共同作用導致，其中最關鍵的因素就是肝硬化。原發性肝癌具有發病隱匿的特點，因疾病早期疾病癥狀并不明顯，所以部分患者確診時已經錯失了最佳的手術時機；只能通過化療的方式尋求生機，化療不僅可以控制疾病的發展，同時可以殺滅癌細胞。mFOLFOX6 化療方案是一種新型的化療方案，主要由氟尿嘧啶、奧沙利鉑、亞葉酸鈣組成，在有效調整藥物劑量的基礎上保證腫瘤細胞藥物敏感性的提高，進而有效殺滅腫瘤；目前在臨床中較為常見，其效果已經得到認可，但治療后患者免疫功能降低，腫瘤復發率、轉移率均較高[2]。將免疫治療應用于原發性肝癌中效果較好，不僅可以提高免疫系統的活性，還可以穩定機體內部的免疫環境，有利于患者生存期的延長。近幾年，生物制劑高速發展，免疫療法、靶向分子藥物不斷被開發應用。有研究表明，卡瑞利珠單抗對腫瘤的殺傷作用較強，同時可以提高免疫力，清除微小的殘留病灶，成為新型的治療惡性腫瘤的方法。其是程序性細胞死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）抑制劑，可以對PD-1 通路進行阻斷，以此推動機體抗腫瘤免疫力的提高，目前在臨床中逐漸應用[3]。本文主要探討原發性肝癌患者應用卡瑞利珠單抗+mFOLFOX6 化療的效果，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取潛江市中心醫院2022 年7 月—2023 年7 月收治的原發性肝癌患者64 例，隨機分為研究組與對照組，各32例。對照組男性21 例，女性11 例；年齡43 ～77 歲，平均（53.47±3.46）歲；Child-Pugh 分級：A 級15 例，B 級17 例；腫瘤分期：Ⅲa 期21 例，Ⅲb 期11 例；身體質量指數（body mass index，BMI）19 ～27 kg/m2，平均（23.49±2.51）kg/m2；平均病灶大小（3.94±1.88）cm。研究組男性19 例，女性13 例；年齡43 ～77 歲，平均（52.99±3.38）歲；Child-Pugh 分級：A 級14 例，B 級18 例；腫瘤分期：Ⅲa 期20 例，Ⅲb 期12 例；BMI 19 ～27 kg/m2，平均（23.34±2.44）kg/m2；平均病灶大小（4.11±1.92）cm。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究獲得醫院醫學倫理委員會批準。

納入標準：參照《原發性肝癌診療規范》中相關標準確定為原發性肝癌；未出現遠處轉移、未累及鄰近器官；簽訂知情同意書；預計生存期大于半年；腫瘤數目＜3 個；認知功能、精神狀態正常；臨床資料完整；依從性好。排除標準：全身臟器衰竭；凝血功能障礙；有化療禁忌證。

1.2 方法

對照組：應用mFOLFOX6 化療方案，靜脈滴注奧沙利鉑（成都長青制藥有限公司，國藥準字H20020648，規格：50 mg） 85 mg/m2+ 亞葉酸鈣（商品名注射用亞葉酸鈣，哈爾濱萊博通藥業有限公司，國藥準字H20073295，規格：300 mg） 400 mg/m2，1 次/d，聯用5 d ；氟尿嘧啶（遠大醫藥黃石飛云制藥有限公司，國藥準字H20051137，規格0.25 g） 400 mg/m2靜脈滴注，連用5 d；靜脈滴注時間每次必須＞6 h，1 個化療周期為2 周。治療3 個周期觀察效果。

研究組：在對照組基礎上應用卡瑞利珠單抗，等同于對照組的mFOLFOX6 化療方案，同時靜脈注射卡瑞利珠單抗（蘇州盛迪亞生物醫藥有限公司，國藥準字S20190027，規格：200 mg×1 瓶），200 mg/次，1 個周期21 d 治療3 個周期后觀察效果。

1.3 觀察指標

觀察兩組的治療前后的血清甲胎蛋白（serum alphafetoprotein，AFP）、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、糖類抗原199（carbohydrate antigen 199，CA199）以及堿性成纖維細胞生長因子水平（asic fibroblast growth factor level，bFGF），治療前后抽取患者3 mL 空腹靜脈血，通過ELISA 檢測。

觀察兩組的T 淋巴細胞水平，指標包含CD3+、CD4+、CD4+/CD8+。

觀察兩組的治療效果，基于實體瘤療效評價標準對治療效果進行評估[4]。完全緩解：所有的靶病灶均完全消失，且持續時間＞30 d；部分緩解：治療后病灶直徑較治療前縮小20%～30%，且持續時間＞30 d；進展：病灶直徑較治療前增加程度為20%～30%；穩定：在進展和部分緩解之間為穩定。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0 統計學軟件進行分析。計量資料以（x-±s）表示，進行t檢驗；計數資料用n（%）表示，行χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 研究組與對照組AFP、VEGF、CA199 以及bFGF水平對比

治療前兩組的AFP、VEGF、CA199、bFGF 對比，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后兩組的AFP、VEGF、CA199、bFGF 均低于治療前，且研究組治療后AFP、VEGF、CA199、bFGF 水平均低于對照組低（P＜0.05），見表1。

表1 研究組與對照組血清AFP、VEGF、CA199 以及bFGF 水平對比（x- ±s）

2.2 研究組與對照組T 淋巴細胞水平對比

治療前兩組的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+對比，差異無統計學意義（P＞0.05）；研究組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 研究組與對照組T 淋巴細胞水平對比（x- ±s）

2.3 研究組與對照組的治療效果對比

研究組治療總有效率的為93.75%，高于對照組65.62%（P＜0.05），見表3。

表3 研究組與對照組的治療效果對比

3 討論

原發性肝癌是常見的一種消化系統惡性腫瘤，由于起病隱匿，就診時大部分患者已經失去了最佳的手術治療時機。隨著疾病的進展，大部分患者會伴有惡病質、疼痛、腹水等，影響其生活質量，且患者的5 年生存率較低[5]。手術是治療原發性肝癌患者的主要方法，但針對中晚期患者，較為常見的治療方式為介入治療及射頻消融治療。由于患者確診時多處于晚期，因此院前生存率較低。針對此類患者臨床中多給予化療治療，可以阻止癌細胞的轉移、增殖和浸潤，最終將癌細胞殺死，其是全身性的一種治療手段。化療在殺死癌細胞的同時不可避免地會對機體中的正常細胞造成損傷，導致毒副反應；因此針對原發性肝癌患者應用化療治療時，不僅需要提高抗腫瘤的效果，還需要最大程度降低毒副反應的發生率。

mFOLFOX6 是新型化療方案，包含氟尿嘧啶、亞葉酸鈣以及奧沙利鉑；其中氟尿嘧啶可以抑制機體中DNA相關酶的合成，同時用藥后其可以進入核糖核酸，一定程度上會對蛋白質的合成造成影響，各個細胞的形成階段，藥物均能獲得理想的效果[6]。相關研究指出，奧沙利鉑、氟尿嘧啶以及亞葉酸鈣的聯合應用可以降低副作用的發生率；且與氟尿嘧啶的單獨應用相比，副作用更低[7]。相關研究指出，晚期原發性肝癌患者給予藥物治療的時候，普遍存在藥物敏感性不高的情況；外加部分患者存在肝功能損傷情況，進而對藥物的代謝過程以及治療效果造成不利影響，嚴重的會降低患者的預后效果[8]。

PD-1 抗體因具有療效持久、不良反應少的優點，近幾年在腫瘤的免疫治療中廣泛應用；尤其是在晚期非小細胞肺癌的治療中，相較于常規化療效果更佳。相關研究指出，將PD-1 抑制劑應用于晚期非小細胞肺癌中可以調節機體細胞的免疫功能，獲得更為滿意的治療效果，能更好地對病情的進展進行抑制[9]。卡瑞利珠單抗是我國自主研發的一種人源化抗PD-1 抗體，可以通過與人PD-1 受體的結合阻斷PD-1 通路，進而保證免疫治療效果的順利實現。卡瑞利珠單抗在霍奇金淋巴瘤免疫治療方面獲得了較好的效果，而將其應用于其他的實體腫瘤中也可以獲得理想的療效，且安全性和有效性均較好。有研究指出，將其和放化療藥物以及其他的抗腫瘤方法共同應用時，具有協同作用，有利于治療效果的提高[10]。相關資料指出，相較于國外的同類藥物，卡瑞麗珠單抗的藥性以及安全性較為理想；且臨床研究中證實在肝癌、肺癌、胃癌等腫瘤中應用效果理想，此藥的應用為腫瘤患者的治療提供了新選擇[11]。將卡瑞利珠單抗和mFOLFOX6 化療方案聯合應用可以有效殺傷腫瘤細胞，預防其增殖，調節患者的免疫功能，改善mFOLFOX6 化療治療的遠期效果。現代藥理結果表明，卡瑞利珠單抗可以和T 細胞表達的PD-1 配體PD-L1、PD-L2 和PD-1 受體結合，進而抑制機體中T 細胞以及細胞因子等的生成；另外部分腫瘤細胞會存在PD-L1、PD-L2 上調的情況，進而保證T 細胞可以對腫瘤進行免疫監視[12]。以往相關學者通過研究證實，注射用的卡瑞利珠單抗是一種IgG4 單克隆抗體，可以通過與機體中PD-1 受體的結合達到阻斷相互作用的效果，進而在此基礎上阻斷PD-1 介導的免疫反應，抗腫瘤效果理想[13]。

中晚期原發性肝癌的發生發展是多因素參與導致的，因此會出現明顯的腫瘤標志物水平異常情況。AFP 在免疫抑制、運輸功能以及雙向調節功能等生理功能中具有重要作用，是常見的一種腫瘤標志物。既往相關研究指出，肝癌以及多種腫瘤的發生與AFP 密切相關，其可以充分反映疾病嚴重程度；在對原發性肝癌進行檢測時及對其治療效果進行預測，AFP 都是較為常見的一種指標[14]。VEGF 為血管生長因子，參與了實體瘤中血管的新生和轉移，其不僅會對機體中的正常組織形成不利影響，同時參與了腫瘤間質中血管的新生、侵襲。CA199 也是一種常見的腫瘤標志物，是消化道腫瘤細胞分泌的一種低聚糖類抗炎因子，多存在于血清中，存在形式為唾液黏蛋白；在較多惡性腫瘤中其水平均呈升高趨勢，因此常用于診斷、觀察消化系統腫瘤。本結果顯示，研究組治療后AFP、VEGF、CA199、bFGF 水平均低于對照組（P＜0.05），表明mFOLFOX6 化療方案聯合卡瑞利珠單抗治療可以有效降低患者機體中的腫瘤標志物水平。本結果還顯示，研究組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平以及治療效果均比對照組高（P＜0.05），表明mFOLFOX6 化療方案聯合卡瑞利珠單抗治療可以改善患者的T 淋巴細胞水平，有利于治療效果的提高。文章中體現了《原發性肝癌的針織標準和治療原則》的臨床參考或執行標準，其指出在手術切除或放療、化療治療后，可以聯合應用免疫治療或生物治療的方式提高、鞏固療效[15]。

綜上所述，原發性肝癌患者聯合應用卡瑞利珠單抗+mFOLFOX6 化療方案治療效果較好，可以有效改善患者的T 淋巴細胞水平，降低機體中的AFP、VEGF、CA199、bFGF 水平，提高治療效果，有利于患者的康復。