乳腺癌化療相關骨髓抑制的中西醫防治研究進展*

陶 娟 胡 軍 梁運升 覃勇娟 張海添△

近年來,乳腺癌的發病率呈逐年上升趨勢,據數據統計,2020年乳腺癌首次超過肺癌成為全球發病率最高的癌癥[1],且越來越趨向年輕化[2]。乳腺癌嚴重威脅人類尤其是女性的健康。乳腺癌的治療中,化療發揮著重要的作用[3]。值得注意的是,乳腺癌化療藥物的廣泛應用,雖然有效地提高了乳腺癌患者的遠期生存率,但是同時也會不可避免地引起各種毒副反應。骨髓抑制就是乳腺癌化療中最常見的毒副作用[4],不僅會影響患者的化療進程,還會影響患者的預后、轉歸及生活質量。因此,防治乳腺癌化療相關骨髓抑制是保障化療可持續進行、提高臨床療效的關鍵。中西醫結合療法在防治乳腺癌化療相關骨髓抑制方面取得一定的療效,現綜述如下。

1 西醫方面

1.1 臨床表現化療是治療乳腺癌的基石,但大多數化療藥物如鉑類、紫杉類、氟尿嘧啶等均會引起骨髓抑制等毒副作用[5]。乳腺癌化療相關骨髓抑制事件是乳腺惡性腫瘤疾病里需要關注的焦點,臨床上常常表現為白細胞、血小板、紅細胞數目的減少。目前,乳腺癌化療相關骨髓抑制分為 0～Ⅳ度。Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制的乳腺癌患者極易出現感染、出血、貧血等并發癥,這不僅會影響患者的生活質量,還會干擾化療進程,甚至導致化療終止,影響化療療效,縮短患者的生存期。

1.2 發生機制乳腺癌化療相關骨髓抑制發生的確切機制尚不十分清楚。目前認為大多數化療藥物在非特異性殺傷腫瘤細胞的同時,對正常的骨髓細胞也會造成一定的影響,表現為破壞骨髓基質細胞,損傷骨髓造血微環境,從而抑制骨髓造血功能,并進一步誘導造血干細胞衰老和凋亡,使其喪失復制及自我更新的能力,最終誘發骨髓抑制[6,7]。

1.3 西醫治療

1.3.1 針對白細胞減少的治療一般升白藥物如鯊肝醇、肌苷、維生素B、利血生等對于治療乳腺癌化療相關白細胞輕度降低有一定作用,但療效欠佳[8]。對于Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制的治療,臨床上常用重組人粒細胞集落刺激因子(rhG-CSF)和重組巨噬細胞集落刺激因子(MG-CSF),兩者的作用機制主要是促進造血祖細胞增殖、分化和成熟,其升白作用快,但作用時間短[9],且成本昂貴,有引起過敏、骨節酸痛和脾溶解等不良反應的風險[10]。

1.3.2 針對血小板減少的治療目前臨床上針對乳腺癌化療相關血小板減少的西醫治療方法是使用重組人血小板生成素(rhTPO)、重組人白細胞介素-11(rhIL-11),嚴重時則輸注血小板[11]。rhTPO、rhIL-11等這類藥物的作用機制主要是通過促使骨髓內的巨核細胞成熟,進而促進血小板增殖、分化[12,13],但其起效時間較長。

1.3.3 針對紅細胞減少的治療運用紅細胞生成素(EPO)治療乳腺癌化療相關紅細胞及血紅蛋白減少有一定療效,但起效較慢,療效欠佳。嚴重者則輸注濃縮紅細胞懸液或全血來治療,但價格昂貴,且血源供應緊缺,長期反復輸血容易引起受者的體內產生抗體及增加血源性傳染性疾病感染的風險[14]。總之,針對乳腺癌化療相關骨髓抑制,常規的西醫治療作用單一,有引起其他并發癥的風險,且部分藥物起效緩慢、作用時間短。因此,配合使用療效好、不良作用少、價格低廉的防治乳腺癌化療相關骨髓抑制的藥物是十分必要的。

2 中醫方面

2.1 中醫病因病機中醫并沒有關于乳腺癌化療相關骨髓抑制的記載,根據其臨床表現如面色蒼白或萎黃、倦怠乏力、少氣懶言、腰膝酸軟、納差等可歸于“血虛、虛勞”等范疇[15-17]。乳癌者本就體虛,而化療藥物具有大熱或大寒的藥物毒性,其自血脈流入,一來破壞血液,二來中傷臟腑,最終傷陰損陽、耗傷氣血[18]。故乳腺癌化療相關骨髓抑制的基本病因病機主要是正氣本虛,藥毒侵襲,損害臟腑,耗傷氣血。脾為后天之本,氣血化生之源;腎為先天之本,《黃帝內經》曰:“腎生骨髓”“骨髓堅固,氣血皆從”,說明腎主骨生髓,髓居骨中而化生氣血。先后天之本相互資生、促進,若脾腎虧損,則“血虛”“虛勞”之病乃生。因此,乳腺癌化療相關骨髓抑制主要與脾、腎二臟關系密切[19,20]。

2.2 中醫治療原則正如《素問·三部九候論》提出:“虛則補之”,《醫宗必讀·虛勞》提出: “夫人之虛,不屬于氣,即屬于血,五臟六腑,莫能外焉。而獨舉脾腎也,水為萬物之源,土為萬物之母,二臟安和,一身皆治,百疾不生”。對于乳腺癌化療相關骨髓抑制的患者,首先身患癌毒,復受藥毒所戕,耗傷正氣,脾腎虛損,氣血虧虛,故目前各家針對該病公認的治療原則是扶正補虛,尤以益氣補血、補益脾腎最常見[21-23]。若兼見肝、心、肺臟之虧虛,則兼顧調補。

2.3 中醫防治方法

2.3.1 經方黑逍遙散來源于《醫宗己任編》,為《太平惠民和劑局方》中的逍遙散加熟地黃而成。有養血疏肝、健脾和胃、益氣補血的功效。孫利平等[24]將60例乳腺癌患者隨機分為2組,對照組30例采用CEF方案化療, 治療組30例在此基礎上口服黑逍遙散。結果顯示黑逍遙散能夠減輕乳腺癌化療相關骨髓抑制等方面的毒性反應, 提高患者對化療的耐受性。龜鹿二仙湯出自《醫方考》,具有益氣養血、補腎生髓之功。郝素貞等[25]發現加味龜鹿二仙湯能降低白細胞、血小板、血紅蛋白減少的發生率,減輕乳腺癌化療相關骨髓抑制,減少G-CSF的使用率。歸脾湯首見于《濟生方》,具有益氣補血、健脾養心的功效。鄭雯等[26]分析歸脾湯加減防治乳腺癌手術化療后骨髓抑制的臨床效果,結果發現觀察組骨髓抑制發生率和骨髓抑制程度均低于對照組,觀察組白細胞、血小板、血紅蛋白水平均高于對照組。

2.3.2 驗方經過多年的臨床實踐,部分醫家總結出用于防治乳腺癌化療相關骨髓抑制的經驗方。賈震宇等[27]報道扶正益髓方在用于防治乳腺癌術后患者化療相關骨髓抑制的過程中,可以明顯延緩骨髓抑制發生的時間,降低骨髓抑制的程度,縮短骨髓抑制恢復的時間,減少rhG-CSF的用量,改善患者的臨床癥狀。羅明等[28]將96例乳腺癌化療患者隨機分為2組,觀察組(48例)采用TEC方案化療,對照組(48例)在此基礎上加用自擬中醫湯劑(組成:黃芪、當歸、白術、補骨脂、益智仁、枸杞子、鹿角膠各15 g,龜甲20 g),研究分析自擬中醫湯劑對乳腺癌化療患者骨髓抑制的影響。結果發現觀察組白細胞、血小板和血紅蛋白下降程度均明顯低于對照組。謝守泳[29]運用自擬中藥湯劑(炙甘草、白芍、黨參、雞血藤、首烏、阿膠、黃精、熟地黃、黃芪、當歸、白術、柴胡、茯苓、補骨脂、枸杞子、鹿角膠、牡丹皮、三七粉、花生衣各10 g)防治乳腺癌化療相關骨髓抑制,結果發現該方能夠降低外周血三系(白細胞、血小板和血紅蛋白)抑制的發生率。

2.3.3 外治亦有部分醫家致力于運用外治防治乳腺癌化療相關骨髓抑制。有研究發現,針刺能升高白細胞計數,減少粒細胞下降發生率,改善氣血虧虛表現,可以防治乳腺癌患者化療相關骨髓抑制的不良反應[30-32]。陳麗芳等[33]研究艾灸大椎、足三里穴位防治乳腺癌術后化療白細胞減少癥的效果,結果發現艾灸升高外周血白細胞的療效快,作用穩定持久。盧珊[34]觀察溫針灸對乳腺癌化療相關毒副反應的防治情況,結果發現溫針灸對乳腺癌化療引起的中性粒細胞和白細胞的骨髓抑制具有明顯的防治作用。此外,有研究發現穴位埋線、中藥沐足均可以有效地防治乳腺癌化療患者的白細胞減少情況,降低骨髓抑制發生率及G-CSF使用率[35,36]。

總之,中醫以其獨特的理論體系與療效在防治乳腺癌化療相關骨髓抑制方面作出了貢獻,但中醫組方隨意性大,中醫治療缺少規范化,中醫的臨床使用也缺少循證依據。希望在以后的中醫防治乳腺癌化療相關骨髓抑制的研究中,能夠進一步地規范研究方法及研究標準,擴大隨機對照試驗的樣本量,用更多的多中心隨機臨床試驗來證實其有效性。

3 結語

現今,乳腺癌已經成為了威脅廣大婦女生命安全的重要因素。眾所周知,乳腺癌不是一種局部性疾病,而是一種全身性疾病,手術、放療、化療、靶向治療、內分泌治療等共同構成了乳腺癌的綜合治療網,這與中醫的整體觀念不謀而合。全身化療是乳腺癌綜合治療的重要環節。而骨髓抑制就是乳腺癌化療中最常見的毒副作用,其易引起感染、貧血、出血等并發癥,在降低患者生活質量的同時,也限制化療藥物的廣泛應用和療效發揮,甚至使治療中斷,降低患者的遠期生存率。針對乳腺癌化療相關骨髓抑制的治療,西醫及中醫的治療方法都各有優勢和不足。

綜上,對于化療的乳腺癌患者來說,早期、及時、有效地干預可以在一定程度上緩解骨髓抑制的惡化程度。期待將來在防治乳腺癌化療相關骨髓抑制方面能夠加強中西醫的合作,使患者能夠擁有多樣化的治療選擇。