基于超聲造影組學特征構建甲狀腺乳頭狀癌消融術后復發風險的列線圖模型

陳姍姍，閆靜茹，何寧，韓增輝

西安國際醫學中心醫院超聲診療中心，陜西 西安 710100

甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)是臨床常見甲狀腺癌的一種，其發病率在甲狀腺癌中占比75.5%～87.3%[1]。PTC 患者經外科手術、微波消融術、激素治療等規范的臨床綜合治療，10 年生存率為80%～90%，表現出良好預后；但仍有5%～30%的患者易出現頸部淋巴結轉移、復發，侵襲周圍組織，影響患者生存質量，故有效預測PTC術后復發并及時干預有重要的臨床意義[2-4]。超聲造影利用微泡產生的非線性回波獲取對比增強圖像，可清晰顯示腫瘤血管輪廓、分支、走向，反映血流動力學及微循環血流灌注情況，為臨床診治提供參考[5-6]。超聲造影組學特征與PTC頸部淋巴結轉移存在一定關聯，在預測PTC消融術后復發方面尚缺乏臨床證實。本研究基于超聲造影組學特征評估PTC消融術后復發風險，現將結果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 經我院醫學倫理委員會批準，前瞻性選取2019年10月至2021年10月在西安國際醫學中心醫院行微波消融術的100 例PTC 患者納入研究。納入標準：符合《成人甲狀腺結節與分化型甲狀腺癌診治指南(2015 年美國甲狀腺協會)解讀》診斷標準[7]；經超聲引導下穿刺細胞學檢查證實；均為直徑＜1 cm 單發病灶；符合微波消融術指征，自愿接受治療；未見包膜侵犯；無放化療、生物治療史；患者及近親屬均了解本研究并簽訂知情同意書。排除標準：術前甲狀腺功能異常；頸側區疑似淋巴結轉移，經穿刺證實；存在急慢性感染性疾病；凝血功能障礙；存在重要臟器病變；精神異常。100 例患者中男性29 例，女性71 例；年齡35～58歲，平均(46.61±5.68)歲；體質量指數19～24 kg/m2，平均(21.27±0.91)kg/m2；腫瘤直徑0.15～0.80 cm，平均(0.45±0.14)cm；腫瘤分期：cN0期31 例，cN1a 期47 例，cN1b期22例。

1.2 方法

1.2.1 微波消融術 經多普勒超聲診斷儀(意大利百勝公司，型號：MyLab)超聲引導，采用微波消融治療儀(南京維京九洲醫療器械研發中心，型號：MTC-3C型)，選擇水冷微波消融針(南京長城醫療設備有限公司，MTC-3CA-11型)；微波輸出功率：5～120 W，工作頻率：(2 450±50)MHz；溫度范圍：40℃～112℃，溫差±3℃。取仰臥充分暴露頸部，連接心電監護儀，開放靜脈通道，峽部進針，以2%利多卡因(北京益民藥業有限公司，批準文號：國藥準字H11020322)穿刺(溫州市龍軒醫療器械有限公司，PA2205 型穿刺針)逐層麻醉，根據結節位置于組織間隙注射生理鹽水隔離液隔離神經、血管等組織。經超聲引導經皮穿刺，在目標結節內置入微波針，設定功率：25～30 W，采用“移動消融法”多點多面消融。超聲實時監測，確保強回聲完全覆蓋結節，若結節貼近包膜(間距≤5 mm)，則將局部包膜一并消融；若病灶發生彌漫性改變，考慮對患側腺葉進行完全消融損毀；確保消融范圍覆蓋病灶。

1.2.2 超聲造影 采用彩色多普勒超聲儀(德國西門子公司，型號：S2000)，探頭頻率：4～9 MHz，使用二維超聲將病灶定位后開展超聲造影檢查，將4.8 mL造影劑(Βracco Sono Vue)稀釋后經肘靜脈快速推注；選擇病灶最大切面，于病灶深部邊緣單點聚焦，機械指數：0.05～0.08，切換至造影模式，觀察、存儲造影劑灌注達峰及退出的動態全過程。分析結節的增強模式、強度、均勻性及增強后邊界等，感興趣區選擇：結節內部增強明顯區域、同深度甲狀腺實質，利用設備自帶分析軟件獲取時間-強度曲線定量參數值：達到最高值(PEAK)、最大灌注強度(SImax)和平均灌注強度(SImean)。

1.3 隨訪 術后隨訪1 年，于消融后1 周進行超聲造影復查，若消融區內無灌注顯示為消融完全；若消融區內有明顯灌注，提示消融不徹底，需再次消融。于消融后1 個月時進行常規超聲、超聲造影復查，消融后3 個月、6 個月及1 年進行甲狀腺常規超聲復查。

1.4 復發判定標準 PTC 患者均進行頸部超聲檢查，對可疑頸部淋巴結進行病理細胞學檢查，均由同一位高年資?？漆t生完成。以超聲引導下頸部淋巴結細針抽吸細胞學檢查結果進行判定，可疑轉移性淋巴結超聲篩選：(1)全部或局部回聲增強；(2)條狀血流；(3)微鈣化；(4)縱橫比≥0.5；(5)囊性變，符合以上至少1項征象即為可疑轉移。本組患者中發現可疑淋巴結轉移者21 例，計入復發組，未發現者79 例，計入無復發組。

1.5 觀察指標 (1)比較兩組患者的一般資料；(2)比較兩組患者的超聲造影組學特征；(3)分析影響PTC消融術后復發的因素；(4)構建列線圖模型并評估模型的預測價值。

1.6 統計學方法 應用SPSS23.0 統計軟件分析數據。計量資料符合正態分布，以均數±標準差()表示，組間比較采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，采用COX回歸方程分析PTC 消融術后復發的相關因素；建立列線圖預測模型預測PTC 消融術后復發風險，采用受試者工作曲線(ROC)評估模型預測價值，繪制校準曲線，評價模型預測校準度及鑒別效度。以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的一般資料比較 兩組患者的腫瘤分期、腫瘤直徑比較差異均有統計學意義(P＜0.05)，但兩組患者的性別、年齡、體質量指數、術中出血量、手術時間、術后并發癥、慢性疾病種類比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，見表1。

表1 兩組患者的一般資料比較[，例(%)]Table 1 Comparison of the general data between the two groups[,n(%)]

表1 兩組患者的一般資料比較[，例(%)]Table 1 Comparison of the general data between the two groups[,n(%)]

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2.2 兩組患者的超聲造影組學特征 復發組患者的PEAK、SImax、SImean 明顯低于未復發組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，而兩組患者的TTP、MTT、灌注模式、增強強度、充盈缺損、環形灌注比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，見表2、圖1和圖2。

圖1 復發組超聲造影圖像Figure 1 Contrast-enhanced ultrasound images of the relapse group

圖2 未復發組超聲造影圖像Figure 2 Contrast-enhanced ultrasound images of the non-recurrence group

表2 兩組患者的超聲造影組學特征比較[，例(%)]Table 2Comparison of the histological characteristics of ultrasonography between the two groups[,n(%)]

表2 兩組患者的超聲造影組學特征比較[，例(%)]Table 2Comparison of the histological characteristics of ultrasonography between the two groups[,n(%)]

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2.3 影響PTC 消融術后復發的因素 以PTC 消融術后是否復發為因變量(是=1，否=0)，表1 和表2 中差異具有統計學意義指標為自變量納入COX 回歸方程，結果顯示，腫瘤分期、腫瘤直徑、PEAK、SImax、SImean均是PTC消融術后復發的影響因素(P＜0.05)，見表3。

表3 影響PTC消融術后復發因素的COX回歸方程分析Table 3 COX regression equation for factors influencing recurrence after PTC ablation

2.4 列線圖預測模型與評價

2.4.1 預測效能 將表3 中影響因素納入預測模型建立PTC 消融術后復發列線圖預測模型，得出各預測指標對應分數值，相加得總分，與總分對應預測概率即為術后復發風險。舉例說明：張XX，腫瘤分期cN1a 時為0 分，腫瘤直徑0.5 cm 時為41 分，PEAK 30 dΒ 時為31 分，SImax39 dΒ 時為65分，SImean32 dΒ時為50 分，總分187 分，該分數預測PTC 消融術后復發的發生率為63%，見圖3。

圖3 PTC消融術后復發列線圖預測模型Figure 3 Prediction model of PTC recurrence after ablation

2.4.2 預測模型區分度驗證 以我院100例行微波消融術的PTC 患者作為訓練集，另納入100 例行微波消融術的PTC患者作為驗證集，驗證集中復發人數為19，復發率為19.00%(19/100)。經ROC分析結果顯示，訓練集患者AUC 為0.844 (95%CI：0.803～0.970)，C-index 為0.844；驗證集患者AUC 為0.839 (95%CI：0.814～1.000)，C-index為0.839，見圖4。

圖4 預測模型在訓練集和驗證集中的ROCFigure 4 ROC of the prediction model in the training set and the verification set

2.4.3 預測模型校準度驗證 預測模型在訓練集和驗證集中GiViTI校準曲線帶的80%～95%置信區間區域均未穿過45°角平分線，差異無統計學意義(P＞0.05)，見圖5。

圖5 預測模型在訓練集和驗證集中的校準度Figure 5 Calibration degree of prediction model in training set and verification set

3 討論

PTC 的高復發率是目前微波消融術亟待解決的問題之一。梁金屏等[8]研究顯示，PTC 微波消融術后隨訪1 年復發率為24.44%(11/45)，本研究術后1 年復發率為21.00%(21/100)，與以往報道的結果相近。故探索PTC消融術后復發的獨立危險因素，建立有效的風險模型，有利于PTC患者術后嚴密監測、早期干預、減少復發，對于PTC患者預后改善有重要作用[9-10]。

對于PTC 消融術后復發的影響因素現階段尚無確定統一結論，多認為與腫瘤分期、腫瘤直徑等有關；隨著腫瘤分期進展，cN1b 期時PTC 病情已明顯加重；且較大直徑的PTC腫瘤更有侵襲性，腫瘤進展過程中可能通過腺體內轉移形成隱匿灶，消融術中未被發現，后續隨訪中才被檢出[11-12]。本研究結合早期結果，納入性別、年齡、體質量指數、腫瘤直徑、腫瘤分期、術中出血量、手術時間、術后并發癥、慢性疾病種類及超聲造影組學特征進行單因素分析，發現腫瘤直徑、腫瘤分期與術后復發有關。而進一步經COX 回歸方程分析發現，腫瘤分期、腫瘤直徑是消融術后復發的影響因素，證實了以往研究中腫瘤分期、腫瘤直徑對PTC 消融術后復發的影響，還表明PEAK、SImax、SImean值降低可增加PTC 消融術后復發風險。甲狀腺組織內血管豐富，血流量可達5～7 mL/min，供養腫瘤細胞不斷生長[13-14]。超聲造影技術在血管內注射對比劑，通過動態觀察對比劑在血管內走向，獲取增強圖像，對病灶組織血液灌流情況進行定量評估，識別正常組織與病灶血流，有效判斷病變情況[15-17]。分析PTC 患者超聲造影血流指標，結果顯示復發組PEAK、SImax、SImean均低于未復發組，表明超聲造影定量參數對PTC消融術后復發具有較好診斷價值。超聲造影檢查中PEAK可反映病灶灌注強弱與周圍甲狀腺實質灌注水平，感興趣區內PEAK值大小可反映病灶內對比劑微泡數量；而SImax、SImean反映病灶組織灌注強度[18-19]。PEAK 及灌注強度減小，考慮與復發早期的PTC 病灶內部血管尚未發育完全有關，惡性浸潤造成血管損傷，導致甲狀腺實質內血液灌流量較低；且病灶組織內新生血管多存在狹窄、變形等情況，對比劑滲入較慢[20-21]。

本研究通過結合上述影響因素，成功構建了預測PTC消融術后復發列線圖模型，顯示各預測指標對應分數值預測PTC消融術后復發的發生率為63%，預測模型在訓練集和驗證集中GiViTI校準曲線帶的80%～95%置信區間區域均未穿過45°角平分線(P＞0.05)，結合各預測指標針對性調整預防措施，對改善患者預后具有實際臨床指導價值。

綜上所述，腫瘤分期、腫瘤直徑、PEAK、SImax、SImean是PTC消融術后復發的影響因素，可根據列線圖模型各預測指標對應分數值總和得出術后復發的發生率，但該列線圖模型還需多中心、大樣本的研究數據進行外部驗證，以進一步優化。