心房顫動患者血清IL-10、sCD14、FGF-21檢測對左心房血栓形成的預測價值

高蘇莉，李耀，張兵，韓素霞

1.上海市浦東新區人民醫院心血管內科，上海 201200；

2.上海市奉賢區奉城醫院心血管內科，上海 201411

心房顫動為臨床最常見的快速心律失常之一，其引起的心電不穩可致患者發生氣短、心悸等癥狀，部分患者還可出現凝血功能障礙，甚至引起心房附壁血栓形成，且血栓形成多位于左心房，增加預后不良風險[1-2]。經食管超聲心動圖檢查是左心房血栓診斷金標準，但屬于半侵入檢查方法，具有一定創傷性，患者接受程度不高[3-4]。因此，找尋無創可預測心房顫動患者左心房血栓形成的指標尤為關鍵。研究指出，內皮功能完整是維持心房顫動患者心血管正常、避免血栓發生的重要保障[5]，而炎癥反應與內皮功能變化有關[6]。白細胞介素-10 (interleukin-10，IL-10)為一種多功能炎癥負性調節因子[7]，可溶性白細胞分化抗原14(soluble cluster of differentiation antigen 14，sCD14)是機體炎癥反應標志物之一[8]，成纖維細胞生長因子-21 (fibroblast growth factor-21，FGF-21)屬于脂肪因子，其參與頸動脈內粥樣硬化發生發展[9]，三者均與炎癥反應密切相關，但關于其在血栓形成中的作用尚缺乏研究。基于此，本研究將檢測心房顫動患者血清IL-10、sCD14、FGF-21 水平，并分析其對左心房血栓形成的預測價值，現將結果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年8 月至2021 年8 月上海市浦東新區人民醫院收治且符合以下納入和排除標準的86 例心房顫動患者作為觀察組，其中男性45 例，女性41例；年齡43～77歲，平均(54.06±7.25)歲；體質量指數(ΒMI) 21～30 kg/m2，平均(25.40±2.27) kg/m2。另選取60例健康體檢者作為對照組，其中男性32例，女性28 例；年齡44～78 歲，平均(51.16±6.26)歲；ΒMI 22～30 年，平均(24.89±2.31) kg/m2。兩組受檢者的年齡、性別、ΒMI 比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。觀察組患者根據1年內是否發生左心房血栓形成分為發生組(n=15)和未發生組(n=71)。左心房血栓形成定義：心腔內可見內部均勻回聲，邊界較為清晰，不同于附近心肌組織密度團塊樣回聲影像。本研究經醫院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 納排標準

1.2.1 納入標準 (1)觀察組均符合2016 年歐洲心臟學會心房顫動患者管理指南中關于心房顫動的相關診斷標準[10]，并經心電圖或超聲心動圖確診為持續性心房顫動；(2)對照組均為正常、健康人群，無長期吸煙、飲酒史；(3)自愿參與本研究，并簽署知情同意書，配合治療及相關檢查。

1.2.2 排除標準 (1)心臟瓣膜病、主動脈夾層、繼發性心房顫動、風濕性心臟病、紐約心臟病協會心功能分級Ⅲ～Ⅳ級者；(2)納入研究前6 個月外科手術者；(3)伴有免疫系統疾病、感染性疾病或血液系統疾病者；(4)合并甲狀腺功能亢進者；(5)合并嚴重肝腎功能不全者；(6)納入研究前4 周內服用抗凝藥物者；(7)合并惡性腫瘤者。

1.3 方法

1.3.1 臨床資料收集 自行設計問卷，內容包括年齡、性別、ΒMI、吸煙史、飲酒史、高血壓、冠心病、糖尿病、高脂血癥、腦卒中史等，由兩名護理人員錄入、校對數據，確定無誤后，進一步分析、處理。

1.3.2 血清指標檢測 觀察組患者入院后，對照組受檢者體檢時均于空腹狀態下抽取5 mL肘靜脈血，高速離心處理10 min，離心半徑為16.5 cm，離心速率為3 500 r/min，分離血清、血漿，貯存于-80℃環境下待檢；采用美國伯樂ΒIO-RAD iMark 酶標儀以酶聯免疫吸附法測定血清IL-10、sCD14、FGF-21 水平，試劑盒購自美國R&D公司，檢測操作嚴格遵循儀器及試劑盒說明書進行。為確保檢測結果精密度、準確性，所有樣本均由同一人員在一臺機器上操作完成，每個樣本設置3次重復。

1.3.3 經食管超聲心動圖檢測 觀察組患者入院后，禁食8 h，采用GE Vivid E95 彩色多普勒心臟超聲診斷儀進行經食管超聲心動圖檢查，患者維持左側位，平靜呼吸，超聲經胸骨左緣長軸切面及心尖四腔切面，檢測左心房內徑(left atrial diameter，LAD)、左心室舒張末期內徑(left ventricular end diastolic diameter，LVEDD)、左心室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)及左心室收縮末期內徑(left ventricular end systolic diameter，LVESD)。為確保檢測結果精密度、準確性，由兩位影像科醫師在一臺機器上共同診斷，意見一致即可明確診斷。

1.4 觀察指標 (1)比較兩組受檢者的血清IL-10、sCD14、FGF-21 水平；(2)比較觀察組發生與未發生左心房血栓患者的臨床資料、超聲心動圖指標及血清IL-10、sCD14、FGF-21 水平；(3)分析心房顫動患者左心房血栓形成的影響因素；(4)分析血清IL-10、sCD14、FGF-21水平與超聲心動圖指標的相關性；(5)評價血清IL-10、sCD14、FGF-21水平對心房顫動患者左心房血栓形成的預測價值。

1.5 統計學方法 應用SPSS21.0 統計軟件分析數據。計量資料以均數±標準差()表示，組間比較采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，采用Logistic回歸分析心房顫動患者左心房血栓形成影響因素，采用Pearson相關系數模型分析血清IL-10、sCD14、FGF-21水平與超聲心動圖指標的相關性，采用受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)評價血清IL-10、sCD14、FGF-21水平對心房顫動患者左心房血栓形成的預測價值，獲取曲線下面積(Area under the curve，AUC)，以Delong 檢驗。以P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組受檢者的血清IL-10、sCD14、FGF-21水平比較 觀察組患者的血清IL-10水平明顯低于對照組，sCD14、FGF-21水平明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組受檢者的血清IL-10、sCD14、FGF-21水平比較()Table 1 Comparison of serum IL-10, sCD14, and FGF-21 levels between the two groups()

表1 兩組受檢者的血清IL-10、sCD14、FGF-21水平比較()Table 1 Comparison of serum IL-10, sCD14, and FGF-21 levels between the two groups()

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2.2 發生與未發生左心房血栓患者的臨床資料、超聲心動圖指標及血清指標比較 發生與未發生左心房血栓患者性別、年齡、ΒMI、吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥、腦卒中史、LVEDD、LVEF、LVESD 比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；發生左心房血栓患者的LAD 及sCD14、FGF-21 水平明顯高于未發生患者，IL-10 明顯低于未發生患者，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 發生與未發生左心房血栓患者的臨床資料、超聲心動圖指標及血清指標比較[-x±s，例(%)]Table 2 Comparison of clinical data, echocardiographic indices,and serum indices between patients with and without left atrial thrombosis[-x±s,n(%)]

2.3 心房顫動患者左心房血栓形成的影響因素 以心房顫動患者左心房血栓形成為因變量：未發生=0，發生=1，經食管超聲心動圖指標LAD 及血清IL-10、sCD14、FGF-21作為自變量，納入實測值，進行Logistic 回歸分析，結果顯示，經食管超聲心動圖指標LAD 及血清IL-10、sCD14、FGF-21 均為心房顫動患者左心房血栓形成的影響因素(P＜0.05)，見表3。

表3 心房顫動患者左心房血栓形成影響因素的Logistic回歸分析Table 3 Logistic regression analysis of factors influencing left atrial thrombosis in patients with atrial fibrillation

2.4 血清IL-10、sCD14、FGF-21 水平與超聲心動圖指標LAD的相關性 經Pearson相關系數模型分析結果顯示，心房顫動患者血清IL-10 與超聲心動圖指標LAD 呈負相關(r=-0.809，P＜0.05)，sCD14、FGF-21 水平與超聲心動圖指標LAD 呈正相關(r=0.772、0.832，P＜0.05)，見圖1。

圖1 血清IL-10、sCD14、FGF-21水平與超聲心動圖指標LAD的相關性Figure 1 Correlation of serum IL-10,sCD14,and FGF-21 levels with echocardiographic index of LAD

2.5 血清IL-10、sCD14、FGF-21水平對心房顫動患者左心房血栓形成的預測價值 以發生左心房血栓形成為陽性，未發生為陰性，血清IL-10、sCD14、FGF-21為源數據，繪制ROC 曲線，獲得血清IL-10、sCD14、FGF-21 各指標單獨及聯合預測ROC 曲線AUC 值、95%CI、截斷值、敏感度及特異度，見圖2、表4。血清IL-10、sCD14、FGF-21聯合預測心房顫動患者左心房血栓形成的AUC值大于單獨指標(P＜0.05)，見表5。

圖2 血清IL-10、sCD14、FGF-21預測心房顫動患者左心房血栓形成的ROCFigure 2 ROC of serum IL-10, sCD14, and FGF-21 to predict left atrial thrombosis in patients with atrial fibrillation

表4 血清IL-10、sCD14、FGF-21水平對心房顫動患者左心房血栓形成的預測價值Table 4 Predictive value of serum IL-10,sCD14,and FGF-21 levels for left atrial thrombosis in patients with atrial fibrillation

表5 各預測方案預測價值比較Table 5 Comparison on the predictive values of IL-10, sCD14,FGF-21 in combination and alone

3 討論

左心房形成附壁血栓為心房顫動患者最大危害，血栓一旦脫落可造成外周血管栓塞及腦栓塞[11-12]，對患者生命安全及生活質量造成嚴重威脅。

心房顫動患者左心房血栓形成的分子生物學機制較為復雜，臨床尚未完全闡明，多數學者認為其是在一個機體促凝/抗凝平衡失調的過程中，涉及多種凝血因子及細胞因子參與，尤其是炎癥因子及血管內皮細胞損傷，發揮至關重要的作用[13]。炎癥因子的表達異常已被證實與外周血管血栓形成有關[14]。IL-10 是由Th2細胞及調節性T細胞等分泌的細胞因子合成抑制因子，在多種疾病中作為一種多功能負性炎癥調節因子發揮作用，其主要可通過抑制干擾素、白細胞介素及腫瘤壞死因子等細胞因子的合成及誘導T細胞的免疫耐受，下調機體炎癥反應，拮抗炎癥介質，減少炎癥細胞所介導的細胞損傷[15-16]。本研究中觀察組血清IL-10 水平明顯低于對照組，與曹文齋等[17]研究結果相符，提示血清IL-10 水平下降參與心房顫動發生。此外，曹文齋等[17]還表明，心房顫動患者血清IL-10水平下降，而LAD升高，兩者呈負相關，推測IL-10 可作為左心房血栓形成的保護因素。本研究中發生左心房血栓形成患者血清IL-10 水平明顯低于未發生患者，且Logistic回歸分析顯示血清IL-10水平下降為心房顫動患者左心房血栓形成的影響因素，提示血清IL-10可作為心房顫動患者左心房血栓形成的預測因子，充分證實上述推測。sCD14 屬于細胞表現糖蛋白家族成員，是一種特異性的巨噬細胞及單核細胞表面標志物，其與內毒素脂多糖復合物可誘導內皮細胞等不表達sCD14的細胞活化，促使細胞大量釋放白細胞介素、一氧化氮、生長因子等，并表達黏附分子，參與炎癥反應所致的器官損傷[18]。有研究指出，相較于健康人群，心房顫動患者sCD14水平明顯升高[19]，與本研究結果一致，充分說明sCD14介導的炎癥反應參與心房顫動發生。基于此，本研究嘗試分析心房顫動患者血清sCD14水平與左心房血栓形成的關系，發現發生左心房血栓形成患者血清sCD14較未發生患者高，且進一步研究顯示血清sCD14 為心房顫動患者左心房血栓形成的影響因素，充分說明心房顫動患者血清sCD14 水平升高提示左心房血栓形成，可作為其預測的一個潛在血清學指標。

FGF-21 作為近年來提出用于評價動脈粥樣硬化的指標，提示血管內皮功能障礙。李偉章等[20]指出，血清FGF-21 水平與心房顫動有關，且水平升高可能參與心房顫動發病過程，本研究結果充分證實該觀點。進一步研究發現發生左心房血栓形成患者血清FGF-21水平明顯高于未發生患者，且血清FGF-21 為心房顫動患者左心房血栓形成的影響因素，與LVD呈明顯正相關關系，因此，本研究認為FGF-21介導動脈粥樣硬化，誘發機體炎癥反應，是致使心房顫動患者血栓事件發生的獨立影響因素。FGF-21 作為一種重要的內源性物質調節極易脂肪及葡萄糖代謝，還可改善胰島素抵抗及胰島β細胞功能[21-22]。查閱既往國內外文獻，有動物研究表明，相較于野生型糖尿病小鼠模型，敲掉FGF-21 的糖尿病小鼠模型心臟功能明顯下降、心肌重塑、心臟脂肪積聚及氧化應激發生更早更嚴重[23]。FGF-21介導的血管炎癥，可損傷血管內皮功能，促進血管平滑肌細胞增殖，使得血小板功能增強，進而加速血栓形成；董泉彬等[24]指出，血清FGF 水平升高可能致使氧化應激、胰島素抵抗、血管炎癥，上述因素均為血管內皮功能損傷的危險因素，可造成血栓事件風險明顯增加，亦支持本研究結果。

本研究繪制ROC 曲線，發現血清IL-10、sCD14、FGF-21 聯合預測心房顫動患者左心房血栓形成的AUC值為0.935，且大于單獨指標，可見聯合預測效能較高，可為臨床預測左心房血栓形成提供參考。但本研究樣本量較小，有待臨床日后多渠道、多中心取樣，做進一步研究證實。

綜上所述，心房顫動患者血清IL-10、sCD14、FGF-21 水平異常，檢測其水平可預測患者左心房血栓形成，為臨床工作提供參考依據。