全身免疫炎癥指數聯合血清Occludin、CRP/PA比值對高血壓基底節區腦出血患者微創術后短期預后的評估價值

史金虎，蘇耀偉，李江，李海

安康市中心醫院重癥醫學科1、神經外科2，陜西 安康 725000

高血壓腦出血是指長期高血壓引起顱內血管壞死、破裂而導致出血的腦血管病，常見于基底節區[1]。外科手術為其常用治療手段，可減輕血腫占位效應，降低顱內壓，防止腦疝形成，減輕血腫對附近組織的不利影響[2]。微創血腫穿刺引流術是一項安全、有效的手術方式，廣泛應用于臨床中，尤其是治療高血壓基底節區腦出血(hypertensive basal ganglia intracerebral hemorrhage，HΒGH)，但仍有部分患者預后不良[3]。因此，早期識別影響預后的相關因素對于改善患者預后具有重要意義。全身免疫炎癥(systemic immune inflammation，SII)指數為一種新型炎癥指標，由中性粒細胞、血小板、淋巴細胞計數組合而成，與腦血管病發生、發展及預后關系密切[4]。閉鎖蛋白(Occludin)為機體血腦屏障緊密連接的關鍵組成部分，在血腦屏障結構及功能完整性維持中發揮重要作用，其異常表達與多種腦源性疾病如卒中、腦損傷等有關[5]。在應激狀態下，體內炎癥介質可下調前白蛋白(prealbumin，PA)濃度，故PA蛋白被視為急性負時相反應蛋白[6]，而C 反應蛋白(C-reactive protein，CRP)是一種急性時相反應蛋白，與機體應激程度呈正相關[7]，CRP/PA比值作為一種新型臨床指標[8]，與腦損傷后腦出血相關。本研究擬分析SII指數、Occludin、CRP/PA 比值對高HΒGH 微創術后短期預后的評估價值，以期為臨床治療HΒGH提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 前瞻性選擇2019年1月至2022年1 月安康市中心醫院收治的102 例HΒGH患者納入研究。納入標準：(1)基底節區腦出血經頭部電子計算機斷層掃描(computerized tomography，CT)確診；(2)首次發病；(3)行微創血腫穿刺引流術，符合其指征：幕上血腫≥30 mL，幕下小腦出血≥10 mL，占位效應明顯，患側腦室受壓，中線結構偏移，有進行性意識障礙加重[9]；(4)無良性、惡性腫瘤；(5)無凝血系統疾病或認知功能障礙；(6)年齡30～82歲；(7)術前資料收集完整；(8)按期、完整隨訪。排除標準：(1)動靜脈畸形、顱內動脈瘤等血管疾病或外傷性因素所致的腦出血；(2)心、肝、腎、肺等功能障礙；(3)復發性腦出血；(4)哺乳期或妊娠期女性。本研究經安康市中心醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 收集所有患者的年齡、血腫量、高血壓病程(＜10 年/≥10 年)、性別(男/女)、吸煙史(無/有)、飲酒史(無/有)、糖尿病史(無/有)、腦室積血(無/有)、血糖(＜10 mmol/L/≥10 mmol/L)、術后并發癥(＜2 種/≥2 種)、手術時機(＜7 h/≥7 h)等資料。

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1.2.2 血液樣本采集 入院后24 h內采集所有患者清晨肘靜脈血5 mL，3 000 r/min離心處理15 min，半徑10 cm，分離血清，置于-80℃冰箱凍存。

1.2.4 隨訪及分組 術后3 個月行門診復查隨訪，通過日常生活活動能力量表(activities of daily living，ADL)[10]判定患者術后3個月預后情況。Ⅰ級：日常生活能力(家庭和社會)完全恢復；Ⅱ級：日常生活能獨立完成，社會能力部分恢復；Ⅲ級：需在他人幫助下完成部分日常生活，拄拐能行走；Ⅳ級：意識保留但臥床，患者日常生活無法自理；Ⅴ級：植物生存狀態。Ⅰ～Ⅲ級視為預后良好，Ⅳ～Ⅴ級視為預后不良，根據短期預后情況分為預后良好組與預后不良組。

腦出血病理過程非常復雜，患者常伴免疫抑制和全身性炎癥反應，而炎癥反應被認為是影響腦出血預后狀況的重要因素[15]。SII 指數為一種復合炎癥標志物，2014 年由Hu 等[16]在炎癥/免疫的預后評分基礎上提出，在輔助疾病診斷及預判疾病結局中有重要價值，相較單個血細胞參數更為穩定。SII指數能夠反映機體炎癥與免疫的綜合狀態，在自發性腦出血、腦膠質瘤、急性腦梗死、癡呆等疾病發生、發展及預后方面有著一定評估意義[17]。有研究報道，SII值與急性腦梗死患者腦梗死體積相關，且對患者預后有一定預測效能[18]。有研究發現，SII指數有助于臨床評估動脈瘤性蛛網膜下腔出血(aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH)嚴重程度以及6個月預后[19]。還有有研究指出，在急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke，AIS)中SII指數＞1.781與靜脈溶栓治療后繼發腦出血風險增加有關[20]。本研究顯示，HΒGH 微創穿刺引流術后短期預后不良患者ANC、PLT、SII指數升高、ALC降低，且SII指數上升為預后不良的危險因素。究其原因[21]：(1)淋巴細胞為人體免疫系統中的關鍵性組成成分，可減輕炎癥反應，而腦出血后的免疫抑制可導致患者淋巴細胞數量減少，引發包括感染在內的并發癥，并伴不良預后；(2)PLT 為機體止血系統的重要組成成分，有助于維持血管完整性，腦出血后，在炎癥刺激下，機體骨髓中的PLT快速成熟并釋放至外周血液中，使患者血液呈現高凝狀態，并增大預后不良風險；(3)中性粒細胞數異常增加可提示腦出血后腦組織的強烈炎癥，而炎癥與患者預后差有關。

2.3 影響HΒGH 患者微創術后短期預后的因素 將2.1與2.2 中P＜0.05 的指標(年齡、血腫量、糖尿病史、腦室積血、血糖、術后并發癥、手術時機、ANC、PLT、SII 指數、CRP、CRP/PA 比值、Occludin、ALC、PA)為自變量，連續變量為原值輸入，賦值見表3，以HΒGH患者微創術后短期發生預后不良為因變量(賦值：0=否，1=是)，納入多因素Logistic回歸模型中分析。結果顯示，年齡較大、血腫量較高、有糖尿病史、有腦室積血、血糖≥10 mmol/L、術后并發癥≥2種、手術時機≥7 h及外周血SII指數、Occludin及CRP/PA比值升高是HΒGH 患者微創術后短期預后不良的危險因素(P＜0.05)，見表3和表4。

縱觀目前世界上已工業化或者大體工業化的國家的發展道路，不難看出，大多數資本主義國家，其社會生活水平的不斷提高都是建立在對生態環境造成污染的基礎上的。當前我國提出的旨在協調社會發展與生態環境關系的綠色發展不同于其他傳統工業化國家的發展模式。人類社會的發展作為亙古不變的主題，無論在任何時代都離不開對人與自然關系的處理。隨著人類社會的發展，人類逐步意識到環境保護的重要性，也逐步在改變經濟增長方式。不同于傳統的重視數量增加的粗放式發展，習近平綠色發展理論強調質量效益和環境保護的綠色發展，既蘊含知行合一的實踐特質，又注重理論創新，并堅持人民主體的地位，與傳統發展模式相比，立意更高。

高血壓腦出血是一種發病兇險且致殘率和病死率雙高的嚴重急癥，男性較女性多見[11]。據2019 年統計數據顯示，我國高血壓腦出血發病率為(12～15)/10萬人每年，占卒中的18.8%～47.6%[12]。其早期癥狀多由血腫推擠、壓迫所致，故早期干預策略包括清除血腫、減輕水腫、降低血細胞裂解產物誘導的繼發性損害等，以達到恢復腦功能的目標[13]。盡管目前治療高血壓腦出血的術式多樣，但預后差者占比仍居高不下[14]。故早期識別預后的影響因素，制定有效的干預措施，對于改善其預后至關重要。

開幕式上，杭州西湖博物館潘滄桑館長代表展覽承辦方致辭；國家藝術基金項目“納西族東巴畫藝術百年展”負責人、麗江師專東巴藝術學院副院長潘宏義介紹了項目的巡展情況；項目參展藝術家代表、麗江市美術書法攝影家協會主席蘭碧瑛研究員代表參展畫家講話；麗江師范高等專科學校校長張洪波教授代表項目主辦單位致答謝詞。

2 結果

2.4 SII 指數及血清Occludin、CRP/PA 比值預測HΒGH 患者微創術后短期預后的效能 三項聯合預測的效能明顯優于各項指標單獨檢測，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表5和圖1。

表1 兩組患者的SII指數及血清Occludin、CRP/PA比值比較()Table 1 Comparison of SII index and serum Occludin, CRP/PA ratio between the two groups of patients()

表1 兩組患者的SII指數及血清Occludin、CRP/PA比值比較()Table 1 Comparison of SII index and serum Occludin, CRP/PA ratio between the two groups of patients()

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2.2 兩組患者的臨床資料比較 與預后良好組比較，預后不良組患者的年齡較大、血腫量較高及糖尿病史、腦室積血、血糖≥10 mmol/L、術后并發癥種類≥2 種、手術時機≥7 h 的占比明顯升高，差異均有統計學意義(P＜0.05)，而兩組患者在高血壓病程、性別、體質量指數、吸煙史、飲酒史方面比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，見表2。

表2 兩組患者的臨床資料比較[，例(%)]Table 2 Comparison of clinical data between two groups of patients[，n(%)]

表2 兩組患者的臨床資料比較[，例(%)]Table 2 Comparison of clinical data between two groups of patients[，n(%)]

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作為創新研發中心的配套活動，中國銀行新加坡分行在中銀大廈一層設立中國銀行創新歷程及科技成果展，面向社會公眾開放。中國銀行還將在中國銀行小坡大廈建立辦公區域和金融創新成果展示基地，占地約 1000多平方米，為更好地與同業和金融科技公司的交流與合作提供平臺。

表3 賦值表Table 3 Assignment table

表4 影響HBGH患者微創術后短期預后因素的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of factors affecting the short-term prognosis in patients with HBGH after minimally invasive surgery

2.1 兩組患者的SII指數及血清Occludin、CRP/PA比值比較 隨訪3 個月，期間無失訪，102 例患者根據預后情況分為預后良好組66 例和預后不良組36 例。與預后良好組比較，預后不良組患者的ANC、PLT、SII指數、CRP、CRP/PA比值、Occludin明顯升高，ALC、PA明顯降低，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表1。

圖1 SII 指數及血清Occludin、CRP/PA比值預測HBGH 患者微創術后短期預后的ROCFigure 1 ROC of SII index, serum Occludin and CRP/PA ratio alone or in combination for predicting the short-term prognosis of patients with HBGH after minimally invasive surgery

表5 SII指數及血清Occludin、CRP/PA比值預測HBGH患者微創術后短期預后的價值Table 5 Value of SII index, serum Occludin, CRP/PA ratio in predicting short-term prognosis of patients with HBGH after minimally invasive surgery

3 討論

1.3 統計學方法 應用SPSS22.0 統計軟件進行數據分析。計數資料比較行χ2檢驗；計量資料符合正態分布，以均數±標準差表示，組間比較行t檢驗；采用多因素Logistic 回歸模型進行影響因素分析；采用受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)評估檢測指標對患者微創術后短期預后的預測效能。以P＜0.05表示差異具有統計學意義。

1.2.3 外周血SII指數及Occludin、CRP/PA比值檢測 采用乳膠比濁法檢測血清CRP水平，CRP試劑盒購自上海廣銳生物科技有限公司，采用酶聯免疫吸附實驗法檢測血清Occludin 和PA 水平，Occludin 試劑盒購自上海江萊生物科技有限公司，PA試劑盒購自上海西寶生物科技股份有限公司。采用PUZS-300全自動生化分析儀(湖南中瑞互信醫療科技有限公司)測定血小板計數(platelet count，PLT)、中性粒細胞計數(absolute neutrophil count，ANC)、淋巴細胞計數(absolute lymphocyte count，ALC)，SII指數計算公式為(PLT×ANC/ALC)/1000。所有操作嚴格按照試劑盒說明書進行。

CRP為急性時相反應蛋白，經肝臟細胞合成，在正常人外周血中含量極低，創傷和炎癥發生時的6 h內，血中CRP濃度便開始上升，24～48 h時其濃度可達至高峰，是評估組織損傷和機體炎癥的敏感指標[22]。PA 也由肝細胞合成，又稱轉甲狀腺素蛋白，具有促進淋巴細胞成熟、運輸維生素A、增強免疫力的作用。電泳分離時該蛋白常顯示于白蛋白(albumin，ALΒ)前方，它的半衰期極短(約1.9 d)，其水平變化較ALΒ更加敏感[23]。近年來，新型指標CRP/PA比值逐步應用于臨床，其水平值可反映膿毒癥等疾病的病情及預后[24]。本研究顯示，與預后良好組比較，預后不良組CRP、CRP/PA 比值明顯升高、PA 明顯降低，且該比值升高是HΒGH患者微創術后短期預后不良的危險因素，提示CRP/PA比值升高可能對于HΒGH 患者微創術后短期預后不良風險有一定提示意義。PA降低和CRP升高的可能機制為[25-26]：(1)PA 屬于非特異性宿主防御物質，該蛋白處于較低水平時宿主免疫功能會下降，不利于抗衡HΒGH 后機體應激狀態而釋放的毒性代謝產物，也不利于術后神經功能恢復；(2)發生腦出血后，患者腦組織出現損傷，引起炎性水腫，外周血內CRP會上升，且CRP 水平越高，神經功能損害越嚴重，患者預后不良風險越大。

血腦屏障(blood brain barrier，ΒΒΒ)是維持機體中樞神經系統內環境穩定的關鍵結構，為中樞神經系統開展正常生理活動的基礎[27]。Occludin 是一種緊密連接蛋白，由504個氨基酸組成，在腦內皮細胞邊緣持續高表達且呈連續帶狀分布[28]。該蛋白為機體ΒΒΒ 緊密連接的關鍵組成部分，其正常表達對于ΒΒΒ 結構、功能完整性維持有積極作用[29]。有研究顯示，Occludin與腦血管內皮的“屏障”作用關系密切，血清Occludin異常表達對于ΒΒΒ破壞有一定提示意義[30]。另有研究發現，AIS患者Occludin濃度往往早期升高，且其濃度與疾病嚴重程度、出血性轉化、短期預后相關[31]。本研究所得結果與此相符，即預后不良組血清Occludin水平相較于預后良好組明顯升高，且Occludin水平越高者HΒGH 微創穿刺引流術后短期預后不良發生風險越大。分析其原因，腦出血可導致血腦屏障破壞，引起炎性因子大量釋放，造成腦組織損害，而腦組織損害程度與患者預后密切相關；腦組織Occludin 在血腦屏障破壞時可大量表達并快速釋放至腦脊液、血液中，而此時血清Occludin 水平被證實與腦損害程度呈正相關[32-33]。

MATLAB仿真過程中每組發送的原始數據幀的個數K設為100，共發送25組數據幀.在40MHz帶寬下對單流和雙流分別取MCS4和MCS11的情況進行評估和分析.

本研究中經ROC 分析結果顯示，SII 指數截斷值為0.90、Occludin截斷值為4.73 ng/mL、CRP/PA比值截斷值為0.03 時，SII 指數、Occludin、CRP/PA 比值聯合預測HΒGH患者微創術后短期預后的AUC為0.837，靈敏度為80.62%，特異度為97.00%，而各指標單獨應用的AUC明顯降低，提示三個指標聯合預測患者術后短期不良預后的價值較高。此外，年齡較大、血腫量升高、有糖尿病史、有腦室積血、血糖≥10 mmol/L、術后并發癥≥2 種、手術時機≥7 h亦為HΒGH患者微創術后短期預后不良的危險因素，這與既往報道符合[34-35]。臨床上應密切關注并監測SII 指數、Occludin、CRP/PA比值及手術時機、血腫量、糖尿病史、腦室積血、術后并發癥等臨床風險因素，進行有效的預后不良風險評估，制定個體化治療方案，如提高免疫力、減少炎癥損傷、減小血栓形成風險等，改善患者預后。

綜上所述，SII 指數、Occludi 及CRP/PA 比值三項聯合有助于輔助預測HΒGH 患者微創術后短期預后不良的發生，臨床上應密切關注并監測。