血清MIP-1α、NLRP3 水平與卒中后認知障礙的相關性研究

于海寧，王洋，李洋，田洪濤

臨朐縣人民醫院神經內科，山東臨朐 262600

腦血管疾病是神經系統常見及多發的一類疾病，通常其致死率非常高，卒中后認知障礙（poststroke cognitive impairment, PSCI）在卒中后高達80.97%的患者可發生PSCI，且PSCI 的病死率明顯高于無認知障礙的患者，有研究顯示，卒中后癡呆患者的5 年生存率僅為39%[1]。此外，PSCI 患者致殘率明顯增加，照料壓力顯著增大，生活質量、心理健康狀況顯著下降，是目前卒中疾病負擔的重要原因[2]，故PSCI 成為當下國際卒中研究的熱點和臨床干預的重點。目前PSCI 的發病機制不明確[3]。生物學標志物的研究利于疾病機理的研究，因此，探討與PSCI 發生的生物學標志物意義重大，可為臨床中PSCI 的早期識別、早期防治提供科學依據。研究表明[4-5]：巨噬細胞炎性蛋白-1α（macrophage inflammatory protein-1 α, MIP-1α）、NOD 樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3, NLRP3）均與阿爾茲海默癥的發生發展有關。猜測MIP-1α、NLRP3 與PSCI發生有關。鑒于此，本文隨機選取2021年1月—2022年10 月在臨朐縣人民醫院神經內科住院治療的108 例急性腦梗死患者為研究對象，研究血清MIP-1α、NLRP3 水平與PSCI 的相關性。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機選取本院神經內科住院治療的急性腦梗死患者108 例為研究對象。患者患急性腦梗死后3個月，根據蒙特利爾認知評估量表評分（Montreal Cognitive Assessment, MoCA）評估結果分為兩組：MoCA＜26 分52 例為觀察組，MoCA≥26 分56 例為對照組，兩組患者的一般情況比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。本研究獲得本院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①PSCI 的診斷符合診療指南[6]；②均為首次發作急性腦梗死；③未行改善認知的治療；④獲得患者的知情同意。

排除標準：①既往因其他原因引起認知障礙；②服用影響認知功能的藥物；③未行改善認知的治療；④合并其他疾病影響患者的認知評價。

1.3 方法

MIP-1α、NLRP3 的檢測：取空腹靜脈血10 mL，采用ELISA 法檢測血清MIP-1α、NLRP3 水平。試劑盒由伊萊瑞特生物科技有限公司生產。

1.4 觀察指標

①認知功能檢測。采用MoCA 評分評估[7]，發病后3 個月進行評估。8 個認知領域的11 個檢查項目。總分30 分，≥26 分正常。Cronbach'sa 為0.83。②兩組血清MIP-1α、NLRP3 水平比較。

1.5 統計方法

采用SPSS 23.0 統計學軟件分析。計量資料符合正態分布，用（±s）表示。獨立樣本t檢驗進行組間比較。采用Pearson 相關系數（r）表示相關性，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者MIP-1α、NLRP3 水平比較

觀察組MIP-1α、NLRP3 水平高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者血清MIP-1α、NLRP3 水平比較[(±s)，pmol/L]

表2 兩組患者血清MIP-1α、NLRP3 水平比較[(±s)，pmol/L]

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2.2 血清MIP-1α、NLRP3 水平與MoCA 相關性分析

血清MIP-1α、NLRP3 水平與MoCA 呈負相關（r=-0.704、-0.605），見表3。

表3 血清MIP-1α、NLRP3 水平與MoCA 相關性分析

3 討論

認知障礙作為腦卒中的常見并發癥之一，是血管性癡呆的“前期癥狀”[8]。PSCI 指的是在卒中出現之后的6 個月之內產生的認知功能障礙，并且認知障礙和卒中兩者之間具有顯著的因果關系[9]。無論出血卒中還是缺血性卒中均會導致認知功能障礙。PSCI 是動態發展、持續變化的，患者日常行為能力低下，不能高效完成日常康復訓練，影響治療進程。由于對PSCI 的發病機制了解不足[10]，目前尚未有FDA 批準的可以預防PSCI 的有效藥物，因此對PSCI 患者加強管理、早期識別和干預、規范化診療是臨床急需解決的重要課題[11]。PSCI 病因復雜，可有大動脈疾病、腦小血管病和AD 等非血管神經退行性病變等多種病理生理改變[12-13]導致，但具體發病機制仍未闡明。因此，本研究通過研究血清MIP-1α、NRLP3 水平與PSCI 相關性，旨在為PSCI診治提供新靶點。

PSCI 目前比較公認的機制包括[14-15]：炎癥機制：腦卒中事件發生后，病變部位發生炎癥反應，大量炎性介質產生，激活炎癥細胞及免疫細胞，產生大量的氧化物及氧自由基，在這些因子及介質的介導下，腦組織發生缺血、壞死、水腫等病理反應，腦組織的不同部位發生損傷，認知障礙的表現不同，但均存在認知功能障礙。血管機制：因腦動脈的狹窄甚至閉塞，導致腦組織的缺血壞死引起缺血性腦卒中，這時腦組織血流灌注降低，代謝率下降，降低神經元的興奮性，因此患者的記憶、思維等認知功能下降。卒中認知功能障礙的臨床表現與發生部位密切相關。神經系統機制：根據膽堿能假說，認為膽堿能神經功能與卒中患者的認知功能密切相關，腦神經組織乙酰膽堿含量的變化與認知功能密切相關，尤其是大腦海馬區乙酰膽堿的含量。研究表明，MIP-1α 與阿爾茲海默病的發生密切相關。NLRP3 是一種在機體免疫反應和疾病發生過成中具有重要作用的炎性小體，是炎癥反應的核心，在阿爾茲海默癥起著關鍵性作用。推測MIP-1α、NLRP3 水平在PSCI 患者的發生發展中起作用，因此，本研究通過研究MIP-1α、NLRP3 水平與PSCI 患者認知功能的相關性，證實了猜測。

本研究結果顯示，觀察組MIP-1α、NLRP3 水平（85.38±17.46）pmol/L、（26.54±5.43）pmol/L 高于對照組（P＜0.05），血清MIP-1α、NLRP3 水平與MoCA 呈負相關（r=-0.704、-0.605，P＜0.05）。

如上所示，PSCI 患者在腦卒中發生后，炎癥反應、線粒體功能障礙等過程均參與了認知功能的障礙，這個過程會有多種炎癥因子的參與[16]。Knopp RC 等[17]證實，MIP-1α 可通過影響巨噬細胞參與血腦屏障損傷的過程。MIP-1α 可趨化多種炎性細胞，并使促這些細胞進入炎癥部位，促進炎癥因子的釋放，加重炎癥反應，加重神經細胞的損傷[18]。NLRP3 是一種炎性小體，可能通過促進炎癥反應，影響PSCI 的發生發展[19]。Dai M 等[20]研究也認為，MIP-1α、NLRP3 水平（75.21±10.41）pmol/L、（20.51±5.43）pmol/L 高于對照組（P＜0.05），血清MIP-1α、NLRP3 水平與MoCA 呈負相關（r=-0.605、-0.615，P＜0.05），MIP-1α、NLRP3 水平與PSCI 的發生發展密切相關。

綜上所述，MIP-1α、NLRP3 水平與PSCI 的發生發展有密切的關系，有望成為PSCI 治療的潛在靶點。