體檢人群中代謝相關脂肪性肝病與幽門螺桿菌感染的相關性研究

喻雙雨 張學飛 湯小偉 賈鳳娟 夏國棟

代謝相關脂肪性肝病（MAFLD），曾用名是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），是一種與胰島素抵抗和遺傳易感密切相關的代謝應激性肝損傷[1-2]，反映了脂肪肝與營養過剩、久坐不動的生活方式及代謝狀況（包括2 型糖尿病、高血壓、血脂異常和肥胖）之間的密切關系。MAFLD 患者可由單純性脂肪肝進展為脂肪性肝炎，進而可導致肝硬化、肝功能衰竭和肝細胞癌[3]。目前全球MAFLD的患病率高達25%，嚴重危害人類健康，并對社會造成了巨大的經濟負擔[4]。幽門螺桿菌（Hp）是目前被發現的唯一一種可以在胃酸中存活，并與慢性胃炎及消化性潰瘍等消化系統常見疾病有著密切關系的細菌。在WHO 國際癌癥研究機構公布的致癌物清單中，Hp屬于Ⅰ類致癌物，可誘發胃癌、胃淋巴瘤等多種疾病，其致病機制與Hp本身、宿主免疫及環境的相互作用密切相關。近年來有研究認為Hp感染是MAFLD 的獨立影響因素[5]，沈金勇等[6]的研究進一步證實根除Hp能夠降低MAFLD 患者的血清炎癥因子水平、糾正糖脂代謝紊亂并改善肝功能。然而，有研究表明，Hp感染需要在血脂代謝異常、胰島素抵抗等一系列代謝異常的背景下才能進一步參與MAFLD 的發生和進展過程，其并非是MAFLD 的獨立影響因素[7-8]；多項國內及國外的隊列研究結果顯示，Hp感染與MAFLD 的患病風險之間并無因果關系[9-10]。目前研究者對于Hp感染是否參與了MAFLD 的發生和進展仍然存在爭議[11]。本研究對健康體檢人群中Hp感染與 MAFLD 的相關性進行了探討。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象

選擇2019 年9 月至2022 年9 月在西南醫科大學附屬醫院健康管理中心同時行13C-尿素呼氣試驗及腹部彩色多普勒超聲檢查的13 082 名體檢者作為研究對象。納入標準：（1） 知情同意并自愿入組；（2）一般資料齊全。排除標準：（1）肝硬化患者；（2）已行Hp根除治療，納入研究前2 周內使用過PPI、H2受體阻滯劑、抗生素或鉍劑；（3）納入研究前1 周內有上消化道出血史；（4）有肝臟手術史、胃部分或全部切除史。根據肝臟超聲檢查結果，將符合納入和排除標準的11 706 人分為MAFLD 組（n＝3 326）和對照組（n＝8 380），之后根據13C-尿素呼氣試驗結果將MAFLD 患者進一步分為Hp陽性組和Hp陰性組。本研究經醫院醫學倫理委員會批準 （批件號KY2022247）。

1.2 臨床資料收集

所有受試者均于清晨空腹狀態下詳細詢問病史，測量身高、體質量、收縮壓（SBP）和舒張壓（DBP），并計算BMI。由本院檢驗科醫生采用標準化方法測量受試者的尿酸（UA）、血糖（Glu）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）等生物化學指標。所有受試者均行腹部（肝臟、膽囊、胰腺、脾和腎臟）超聲檢查及13C-尿素呼氣試驗。

1.3 診斷標準

根據2020 年10 月亞太肝臟研究學會（APASL）發布的關于MAFLD 的診斷和管理指南，MAFLD的診斷標準為肝臟活體組織病理檢查、影像學及血液生物標志物檢查提示存在脂肪肝，同時滿足以下3 項條件之一：超重/肥胖、2 型糖尿病和代謝功能障礙[12-13]。參照中國2022 年發布的《第六次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告（非根除治療部分）》[14]，將本研究中Hp感染定義為13C-尿素呼氣試驗陽性。肥胖定義為BMI ≥28 kg/m2。高血壓定義為隨機2 次以上SBP ≥140 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）和（或）DBP ≥90 mmHg，或既往有高血壓史。糖尿病定義為空腹Glu ≥7.0 mmol/L，隨機Glu ≥11.1 mmol/L，或既往有糖尿病史。高脂血癥定義為TG＞1.70 mmol/L，TC＞6.47 mmol/L，LDL-C＞3.37 mmol/L。高尿酸血癥定義為男性UA＞420 μmol/L，女性UA＞360 μmol/L。

1.4 統計學方法

應用SPSS 22.0 軟件進行統計學分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗。計數資料以例數（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用多因素logistic 回歸模型分析MAFLD的影響因素，計算OR值及95%CI。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 MAFLD 組與對照組的臨床資料比較

本研究結果顯示MAFLD 的患病率為28.41%（3 326/11 706），其中男性占79.01%（2 628/3 326），女性占20.99%（698/3 326）。MAFLD 組的年齡、身高、 體質量、BMI、SBP、DBP、UA、Glu、TG、TC、LDL-C 水平均高于對照組，而HDL-C 水平低于對照組，差異均有統計學意義（P均＜0.05）。MAFLD 組有879 例Hp陽性患者，Hp陽性率為26.43%；對照組有1 915 例Hp陽性患者，Hp陽性率為22.85%；MAFLD 組的Hp陽性率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 MAFLD 組與對照組的臨床資料比較

2.2 Hp 陽性組與Hp 陰性組的臨床資料比較

MAFLD 患者中Hp陽性者有879 例，其中男性占75.88%（667/879），女性占24.12%（212/879）。Hp陽性組的年齡、Glu 水平均高于Hp陰性組，而身高、BMI、UA、TG 水平均低于Hp陰性組，差異均有統計學意義（P均＜0.05）。見表2。

表2 Hp 陽性組與Hp 陰性組的臨床資料比較

2.3 MAFLD 的影響因素分析

以表1 中差異具有統計學意義（P＜0.05）且臨床意義較大的項目構建疾病模型進行單因素分析，結果顯示MAFLD 組中Hp感染、性別（男性）、年齡＞40 歲、肥胖、高脂血癥、糖尿病、高血壓、高尿酸血癥者的占比均高于對照組，差異均有統計學意義（P均＜0.05）。見表3。

表3 影響MAFLD 的單因素分析（疾病模型）

多因素logistic 回歸模型分析結果顯示，年齡、身高、體質量、DBP、UA、Glu、TG、TC、LDL-C、HDL-C 均為MAFLD 的獨立影響因素（P均＜0.05），而Hp感染并非MAFLD 的獨立影響因素，見表4。隨后，本研究將上述指標進行組合，發現當疾病模型以肥胖、高脂血癥、糖尿病、高尿酸血癥這4 項作為自變量時，Hp感染的P值顯著減小，可進入回歸方程（P＜0.01），這提示Hp感染與MAFLD 相關，但可能與高脂血癥、糖尿病、肥胖、高尿酸血癥等代謝異常存在交互作用，不是MAFLD 的獨立影響因素，見表5。

表5 影響MAFLD 的多因素logistic 回歸模型分析（疾病模型）

3 討論

MAFLD 以肝臟代謝功能障礙為主要特征。Hp感染不僅與胃腸疾病有關，還參與了包括MAFLD在內的胃腸以外疾病的發生過程[15]。Hp感染參與MAFLD 發生和進展的作用機制可能包括以下幾個方面：（1）Hp可以直接通過Oddi 括約肌進入肝臟，產生毒素作用于肝細胞，誘發肝臟炎癥反應，或通過誘導某些毒力因子、細胞炎癥因子產生免疫反應，加重肝脂肪變性，從而參與MAFLD 發生的病理、生理過程[16]。Li 等[17]的研究表明，Hp參與了脂肪組織中代謝介質（脂肪因子、細胞因子和趨化因子）的釋放過程，而過量的脂質代謝物和有毒代謝物會促進胰島素抵抗，從而誘發MAFLD。（2）Sun 等[18]的研究發現，細胞外囊泡（EV）可以參與調節肝臟脂肪代謝，而脂肪代謝異常可導致肝臟炎癥反應，受損的肝細胞還可以通過分泌EV 誘導骨髓來源的單核細胞遷移及肝臟巨噬細胞活化，進一步激活肝星狀細胞，從而導致肝纖維化。Hp也同樣可以釋放含有致病物質及免疫刺激能力的EV，從而介導炎癥反應[19]。（3）Yao 等[20]的研究發現，Hp可能與腸道菌群、氨基酸代謝和宿主免疫系統之間存在著微妙的動態平衡，感染Hp后上述平衡可能被打破，進一步通過影響肝-腸軸對于膳食能量的吸收、膽汁酸代謝的異常調節及改變腸道通透性，參與MAFLD 的發生。由此推測，氨基酸代謝、腸道微生物和免疫系統之間存在相互作用，這可能是MAFLD 的潛在驅動因素[21-22]。研究表明，在代謝綜合征及胰島素抵抗的人群中Hp感染率更高；Hp感染可以通過參與糖脂代謝、胰島素抵抗、炎癥反應、氧化應激反應、刺激免疫系統、改變腸道菌落結構等過程而影響MAFLD 的發生和進展[23-24]。

本研究結果顯示，與對照組比較，MAFLD 組的體質量、肝功能、糖脂代謝異常更顯著，并且合并代謝相關疾病的比例較高，如肥胖、高尿酸血癥和糖尿病等，這與以往的研究結果相符[10,25-26]。本研究中MAFLD 組的Hp陽性率為26.43%，高于對照組（22.85%），這提示Hp可能參與了MAFLD 的發生和進展過程。此外，研究發現Hp陽性組的年齡、Glu 水平均高于Hp陰性組，而身高、BMI、UA、TG 水平均低于Hp陰性組，進一步表明Hp可能通過參與糖脂代謝、肝功能調節等過程影響MAFLD的發生和進展。

本研究中MAFLD 的患病率為28.41%，其中男性占79.01%，女性占20.99%，男性患病率顯著高于女性。一項大規模流行病學研究發現，MAFLD的患病率存在性別差異，男性比女性更易發生MAFLD，與本研究結論相符[27]。這可能與男性患者多喜高脂肪甜食、嗜酒、缺乏體育鍛煉、久坐的工作性質、吸煙和飲酒等個人史有著密切關系。此外，女性體內的雌激素作為脂肪肝的保護因素，有利于脂肪代謝[28]。王曉琳[29]的動物實驗發現，給予小鼠雌激素抑制劑他莫西芬可誘發脂肪肝，而卵巢切除組小鼠的肝臟脂質沉積顯著增多，這提示雌激素與脂肪肝的發生有關，雌激素對肝臟具有保護作用。另有研究表明，女性在圍絕經期和絕經后期的雌激素水平下降，可能導致脂肪重新分布，增高胰島素抵抗風險，促進肝細胞的DNA 合成，并抑制庫普夫細胞釋放炎癥細胞因子，從而加重肝纖維化程度，導致絕經期后女性MAFLD 的患病率升高[30]。

本研究中多因素logistic 回歸模型分析結果提示，Hp感染與MAFLD 相關，但并非MAFLD 的獨立影響因素，可能與高脂血癥、糖尿病、肥胖、高尿酸血癥等代謝異常存在交互作用，Wernly 等[9]在奧地利的一項隊列研究結果同樣也支持這一結論。

本研究數據來源于西南醫科大學附屬醫院健康管理中心的體檢資料庫，樣本量較大，且與既往相關研究相比，本研究根據MAFLD 的定義，并未排除飲酒者，在NAFLD 的基礎上對代謝相關脂肪病變的分析較為全面，但今后仍需開展一系列基礎性實驗進一步探究Hp參與MAFLD 發生和進展的作用機制。

綜上所述，本研究按照MAFLD 的診斷標準進行橫斷面調查，結果表明與非MAFLD 人群相比，MAFLD 患者的代謝異常較顯著，合并代謝相關疾病的比例較高。本研究結果提示，Hp感染與MAFLD 相關，且與炎癥反應、糖脂代謝異常、胰島素抵抗、代謝相關疾病存在協同作用。目前仍然缺乏確切有效的MAFLD 治療藥物，因此早期診斷和預防顯得尤為重要；及時糾正不良生活習慣，調整飲食結構，增加體育運動，控制體質量，并堅持定期體檢，對于預防MAFLD 具有重要意義。