獸藥產品批準文號管理新要求及常見問題解析

安洪澤,馮克清,陳莎莎,吳 濤

(中國獸醫藥品監察所,北京 100000)

獸藥產品批準文號是農業農村部根據獸藥國家標準、生產工藝和生產條件批準特定獸藥生產企業生產特定獸藥產品時核發的獸藥批準證明文件。在獸藥產品批準文號審批依據[1]中,法規和規章類9項、技術標準類16項。其中,《獸藥管理條例》為文號管理的最高上位法,《獸藥產品批準文號管理辦法》為文號審批工作規章,其余相關管理規章及技術標準均為文號審批管理支持性規定文件。本文對近幾年文號管理相關制度和技術標準的新要求和審查中常見問題進行了解析,為獸藥生產企業申請獸藥產品批準文號提供參考。

1 獸藥產品批準文號管理新要求

1.1 獸藥產品比對試驗目錄制管理 為解決部分原研藥品供應短缺、價格昂貴及壟斷市場等問題,降低畜牧養殖業防疫與治療成本,農業農村部以養殖需求為導向,按照科學合理、分類實施、逐步推進的思路,鼓勵、指導與原研藥品等效的仿制獸藥生產,對進口獸藥和部分新獸藥實施比對,制定了獸藥比對試驗目錄。獸藥比對試驗目錄產品的管理方式,除可降低原研獸藥的價格,打破原研獸藥市場壟斷外,還可進一步促進獸藥生產企業研究新的生產方法,提高制藥工程技術水平,優化產業結構,加速獸藥生產企業變革。獸藥比對試驗目錄由農業農村部獸藥評審中心擬定,農業農村部公布,目前已公布5批共計422個產品。值得注意的是,目錄中備注“無合法原料”和“本品為仿制品”的產品,目前無法進行文號申請。同時,為確保獸藥產品安全、有效和質量可控,2016年12月,農業部辦公廳發布《獸藥比對試驗產品藥學研究等資料要求》[2]。

1.2 《中華人民共和國獸藥典》(2020年版)頒布實施 2021年7月1日,《中國獸藥典》(2020 年版)正式實施,加強了安全性、有效性研究,提高了產品質量標準,持續完善了附錄體系[3]。新收載了部分已過監測期獸藥注冊標準,這些標準中一些產品已列入比對試驗目錄,申請文號時仍執行比對試驗目錄制管理。修訂品種中包括部分質量標準通用名的規范性修訂,如卡巴匹林鈣可溶性粉改為卡巴匹林鈣粉。中藥部分,對將原中藥提取物類部分質量標準修訂為成方制劑類,此類產品的批準文號前綴將由“獸藥原字”變更為“獸藥字”,而批準文號的后四位品種編碼不發生變化。

1.3 產品復核檢驗指導原則的修訂 2022年3月,農業農村部按照“突出重點,把控關鍵”的原則修訂了《獸藥產品批準文號復核檢驗工作指導原則》[4]。主要變化集中在一是擴大了首次申請文號產品檢驗的范圍,由檢驗1批產品全項目檢驗變為檢驗3批樣品,檢驗項目覆蓋質量標準中所有檢驗項目。二是對遷址重建等取得過文號的產品申請文號的,不再全項目檢驗,而是按照不同劑型產品的必檢項目和關鍵項目進行檢驗。三是按照獸用生物制品類型制定必檢項目和關鍵項目。四是加強對文號有效期內存在監督抽檢不合格情形產品的檢驗。這類產品在換發文號時,需進行3批產品的檢驗,檢驗項目覆蓋質量標準中所有檢驗項目。

1.4 《獸藥GMP(2020修訂)》的實施 2020年6月1日起,《獸藥生產質量管理規范(2020年修訂)》開始正式施行。此版獸藥GMP修訂以我國獸藥行業特點和實際管理需求為基礎,吸收了歐盟和我國藥品GMP有關技術標準,更新了潔凈區動態級別規定,將獸藥生產潔凈室(區)的空氣潔凈度的分級標準與WHO和歐盟GMP保持一致[5-6],提高了獸藥生產廠房設施的建設標準和要求。獸藥產品批準文號申請人提交生產工藝資料時,對生產潔凈室(區)的設置及描述應符合《獸藥生產質量管理規范(2020年修訂)》要求。

《獸藥生產質量管理規范(2020年修訂)》非無菌獸藥附錄第四條要求,質量標準有微生物限度檢查等要求或對生產環境有溫濕度要求的產品,應有與其要求相適應的生產環境和設施。據此,2021年,農業農村部出臺的《獸藥生產許可管理和獸藥GMP檢查驗收有關細化要求》中,明確質量標準中具有微生物限度檢查項目、用于乳頭浸泡和手術器械消毒的產品,其生產條件應按照D級潔凈區的要求設置[7],共涉及22個品種的生產條件發生了改變,其生產線名稱應體現生產區潔凈度級別。

1.5 生產線的設置 2021年,農業農村部辦公廳發布了修訂后的《獸藥GMP生產線名稱表》[8],對生產線名稱進行了規范。如產品生產線未在名錄上,應先向部畜牧獸醫局進行新生產線名稱的申請,獲得新生產線名稱后,才能申請文號。2022年,農業農村部畜牧獸醫局新增了6種獸藥GMP生產線[9],一部分為新獸藥注冊產品的新生產線,分別是噴霧劑(D級)、搽劑(D級)、蠶用溶液劑(D級)、非最終滅菌大容量注射劑(激素類),另一部分為新生產工藝生產線粉針劑(吹灌封)、最終滅菌小容量注射劑(激素類,吹灌封)。

表1 生產條件潔凈區級別發生改變的產品列表Tab 1 List of products with change in cleanliness of production conditions

表2 新生產線對應產品匯總表Tab 2 List of products corresponding to the newly added production lines

2 常見問題解析

2.1 關于監測期 《獸藥管理條例》第二十一條規定國務院獸醫行政管理部門,根據保證動物產品質量安全和人體健康的需要,可以對新獸藥設立不超過5年的監測期[10];在監測期內,不得批準其他企業生產或者進口該新獸藥。

2.1.1 監測期的計算 新獸藥監測期期限分為 5 年、4 年、3 年和不設監測期共 4 種情況,監測期的設定需要綜合考慮新獸藥類別、是否在國內外銷售、生產工藝信息等多種因素。不同質量標準的同一通用名稱且靶動物相同的新獸藥,包括該品種不同規格,以該新獸藥第一個產品批準文號生效日期為監測期起始日期。例如:烯丙孕素內服溶液分別公布在農業農村部公告16、101、145、186號及農業部公告2653號中,烯丙孕素內服溶液的監測期為4年,第一個產品批準文號為2018年6月4日批準,因此該品種的監測期為2018.6.4-2022.6.3。

對于新增靶動物的產品,其監測期以獲得新靶動物批準注冊的日期為監測期起始日期;已有此產品文號的申請人無需申請換發產品批準文號,按照農業農村部批準的標簽說明書樣稿自行修改并印制、使用產品標簽說明書即可[11]。

2.1.2 監測期內產品文號的審批 根據農業部公告第1899號規定,監測期內的新獸藥,每個品種,包括同一品種的不同規格,只能由新獸藥注冊企業生產,但最多不超過3家(必要時,按注冊排序確定)。新獸藥注冊單位中獸藥生產企業超過3家的,需提供由所有新獸藥注冊單位蓋章確認的監測期內生產企業名單,如所有新獸藥注冊單位確認不能就生產權形成一致意見,則按新獸藥注冊單位先后排序確定生產企業名單。在申請文號時,需提供相關證明資料。

對已經列入目錄中的進口獸藥注冊產品,如果其同品種的新獸藥產品在監測期內,若其同品種新獸藥尚處在監測期內的,可以開展比對試驗,需待同品種過監測期后方可進行獸藥產品批準文號申請[12]。

2.2 關于產品品種編號 獸藥產品批準文號的編制格式為獸藥類別簡稱+9位數字編碼。其中前5位為獸藥生產許可證號,后4位為獸藥品種編號。部分產品雖然通用名一致,但因生產工藝不同或質量標準不同,需要的生產條件差別很大。這類產品將根據生產工藝或質量標準分別進行品種編號編制。例如注射用頭孢噻呋鈉(規格按C19H17N5O7S3計0.1 g)質量標準為2020 CVP-1,存在原料藥直接分裝和溶液凍干成粉兩種完全不同的生產工藝,生產線也分別為粉針劑和凍干粉針劑。分裝工藝粉針劑品種編號為2019,凍干工藝粉針劑品種編號則為2953。又如,原料藥酒石酸泰樂菌素,存在無菌和非無菌兩種質量標準。無菌原料藥品種編號為1794,非無菌原料藥品種編號為1320。

表3 同一品種不同品種編號產品舉例Tab 3 Examples of products with the same variety but different management numbers

2.3 關于比對試驗目錄產品審查 比對試驗目錄產品的研究實際上就是仿制藥的研究過程,通過自產品和參比品藥學研究和臨床試驗結果的比對,確認自產品在效果上與參比品一致。為保證試驗結果的正確性,在研究中使用的參比品必須是具有合法來源的,即已獲得上市批準的產品。在文號審查中,無論是市場購買獲得還是贈送獲得,申請人均需提供參比品批準信息和購買憑證等合法來源證明。同時,根據比對試驗目錄不同產品的要求,申請人需提供藥學研究資料和臨床試驗資料,由農業農村部新獸藥評審員專家庫專家進行評審。目前比對試驗資料質量良莠不齊,問題集中體現在試驗設計、技術標準和資料的完整性、規范性方面。

首先試驗設計上,比對試驗目錄上的產品為進口獸藥注冊和新獸藥注冊產品,在發布注冊審批公告時,產品的生產工藝和質量標準因知識產權保護的原因并不公開,申請人的研究應聚焦在自研品與參比品在安全性和有效性的比較研究上,而不是單純質量標準的比較研究,無法獲得參比品的質量標準會影響自研品的研制是不成立的。其次,研制比對試驗目錄產品的本質就是仿制,其藥學研究和臨床試驗的技術要求應與新獸藥注冊中的三類原料藥仿制藥和五類制劑仿制藥一致,并不因審批管理方式的不同而不同,其評審尺度與獸藥注冊評審尺度是一致的。對比對試驗目錄產品研究資料的評審是降低了技術標準的“小評審”,這種想法是不正確的。三是研究資料的完整性和規范性上失誤較多,如研究圖譜提供不完整、文字描述與圖表信息不一致等,沒有提供有效目錄、英文縮略語有誤、計算錯誤或數據單位有誤等所謂的“小”問題,同樣會影響文號審批的整體進度。

2.4 關于特殊品種生產線要求 產品需要在《獸藥生產許可證》載明的生產范圍內,符合要求的生產線上生產。一些特殊的產品僅從通用名稱上看,很容易混淆生產線。例如,硫酸鋅粉(水產用),容易認為生產線為粉劑,其實它的用途是殺蟲劑,符合要求的生產線應為“外用殺蟲劑(固體)”。硫代硫酸鈉粉(水產用)、過氧化鈣粉(水產用)等產品的生產線應為“消毒劑(固體)”。滅蠶蠅溶液的生產線應為“蠶用溶液劑”而非外用殺蟲劑(液體)。此外,氟尼辛葡甲胺注射液也是非常特殊的產品,該注射劑生產線如為“最終滅菌大容量靜脈注射劑”,方可在標簽和說明書【用法與用量】中印制靜脈注射相關內容。

3 結 語

獸藥產品批準文號審批為產品上市的最后一道關口。獸藥產業政策調整、獸藥GMP技術標準發展、產品質量標準提高和監管需求變化均會影響文號審批。隨著行業發展,獸藥研發、生產、文號管理從環環緊扣到日益融合,獸藥文號審批向著“注冊制”轉變的趨勢已經逐漸形成。申請文號需要提交的資料將由生產工藝規程文件性資料向產品工藝、質量研究資料轉變。這一點可以從2023年1月管理部門公開征求《獸藥產品批準文號管理辦法(部分修訂征求意見稿)》內容可見一斑。獸藥管理模式的變化也將從根本上降低產品同質化、提升產業集中度、解決批準文號“閑置”的問題。未來,獸藥研發、生產的技術標準將更加嚴謹,研發成果轉化更加高效,獸藥監管更加精準,安全有效、質量可控的獸藥作為養殖投入品,從源頭上保障畜禽產品質量和人民群眾“舌尖上的安全”。