PCOS患者常規誘導排卵方案無效的高危因素研究

歐慧慧,史路路,張 嬌

(青島市市立醫院生殖醫學科,山東 青島 266001)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是常見的生殖內分泌代謝性疾病,占無排卵性不孕的50%～60%[1]。對于有生育要求但持續性無排卵或稀發排卵的PCOS患者,誘導排卵是最常用的治療方法[2]。常規誘導排卵的用藥方案為克羅米芬(clomiphene citrate,CC)或來曲唑(letrozole,LE)應用5d,若卵巢無反應則添加人尿促性素(human menopausal gonadotrophin,HMG)[3]。然而,在臨床工作中發現部分PCOS患者對常規誘導排卵方案無反應,若能提前預判,則可以在起始誘導排卵時及時調整用藥方案,既可以節省患者時間,也避免了用藥無效引起的患者焦慮情緒。本研究將CC+HMG和LE+HMG誘導排卵均無效的PCOS患者歸為常規誘導排卵方案無效,分析其影響因素,為PCOS患者誘導排卵方案的制定提供參考依據。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象

選擇2019年1月至2021年12月在青島市市立醫院生殖科就診的PCOS患者266例作為研究對象。納入標準:①PCOS診斷標準符合《多囊卵巢綜合征中國診療指南》[4];②存在排卵障礙;③有生育要求;④在我院首次接受誘導排卵治療。排除標準:①既往接受過PCOS相關治療,如卵巢打孔術等;②應用了可能影響本研究結果的藥物,如降血脂藥、降血糖藥物等;③卵泡黃素化綜合征患者。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集及血清學檢驗

納入研究的PCOS患者填寫一般情況調查問卷,問卷內容包括:年齡、體質量指數(body mass index,BMI)、腰圍(waist circumference,WC)、腰臀比(waist-hip ratio,WHR)等一般資料。在開始誘導排卵前,進行血清學檢測:在月經或撤退性出血的第2～4天采集患者空腹肘靜脈血,檢測抗繆勒管激素(anti-Müllerian hormone,AMH)、促卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)、促黃體生成素(luteinizing hormone,LH)、總睪酮(total testosterone,T)、三酰甘油(triglycerides,TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL)、空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、空腹胰島素(fasting insulin,FINS)水平。計算LH/FSH比值、內臟脂肪指數(visceral adiposity index,VAI)及胰島素抵抗指數(HOMA-IR)。VAI=[WC/36.58+(1.89×BMI)]×(TG/0.81)×(1.52/HDL);HOMA-IR=FPG×FINS/22.5。高雄激素血癥的診斷參照《多囊卵巢綜合征中國診療指南》[4]:血清總睪酮水平正常或輕度升高。IR的診斷參照中華醫學會糖尿病分會發表的胰島素抵抗評估專家意見[5]:HOMA-IR≥2.69。

1.2.2 誘導排卵

所有研究對象于月經來潮或撤退出血的第2～5天開始口服CC,50mg/d,連用5d,停藥第3天復查B超,若雙側卵巢無>1.0cm的優勢卵泡則酌情給予肌肉注射HMG 75～150IU/d,連續3d,若仍無優勢卵泡生長,則取消本周期,下一周期應用LE(2.5mg/d,連用5d) 代替CC,其余監測及用藥方法同前一周期。

1.2.3 分組

根據誘導排卵用藥的效果將PCOS患者分為觀察組(56例)和對照組(210例),觀察組為常規誘導排卵方案無效,即連續兩個周期(分別應用CC和LE)均無優勢卵泡發育。對照組為應用本研究中的誘導排卵藥物后有優勢卵泡發育并成熟排卵。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 PCOS患者常規誘導排卵方案無效的單因素分析

觀察組患者年齡≥40歲、BMI≥30kg/m2的比例明顯高于對照組(χ2值分別為25.834、11.573,P<0.05),WHR兩組差異無統計學意義(P>0.05),見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data between the two groups

觀察組患者血清TG、FPG、FINS、VAI水平明顯高于對照組,血清HDL水平明顯低于對照組,差異均有統計學意義(P<0.05)。觀察組高雄激素血癥、IR的比例顯著高于對照組,差異均有統計學意義(P<0.05),血清AMH水平及LH/FSH比值兩組差異均無統計學意義(P>0.05),見表2。

表2 兩組患者血清學資料比較Table 2 Comparison of serological data between the two groups

2.2 PCOS患者常規誘導排卵方案無效的多因素分析

以常規誘導排卵方案無效為因變量,以單因素分析中有統計學意義的因素作為自變量,進行Logistic 回歸分析。結果顯示:患者年齡≥40歲、BMI≥30kg/m2、高雄激素血癥、胰島素抵抗、VAI是常規誘導排卵方案無效的危險因素(P<0.05),OR及其95%CI值分別為2.252(1.112～4.558)、3.070(1.639～5.750)、1.526(1.327～1.843)、2.246(1.123～4.491)、2.631(1.304～5.307),見表3。

表3 PCOS患者常規誘導排卵方案無效的Logistic 回歸分析Table 3 Logistic analysis of ineffective routine ovulation induction regimen in PCOS patients

2.3 PCOS患者常規誘導排卵方案無效的預測因素分析

年齡≥40歲、BMI≥30kg/m2、高雄激素血癥、IR、VAI對PCOS患者常規誘導排卵方案無效具有預測價值(P<0.05),其中VAI的AUC最高,為0.881,預測效能很好,最佳截斷值為3.6,見表4、圖1。

圖1 預測PCOS患者常規誘導排卵方案無效的ROC圖Fig.1 ROC diagram predicting the ineffective routine ovulation induction in PCOS patients

表4 PCOS患者常規誘導排卵方案無效的ROC曲線分析Table 4 ROC curve analysis of ineffective routine ovulation induction regimen in PCOS patients

3 討論

3.1 PCOS患者誘導排卵方案

排卵障礙是PCOS患者不孕的主要原因,而誘導排卵是最常用且最基礎的治療方法,CC和LE誘導排卵的機制不同,CC是競爭性結合內源性雌激素受體,阻斷雌激素對下丘腦的神經進行負反饋,促進卵泡發育[6],而LE是芳香化酶抑制劑,通過抑制雌激素合成,負反饋于腦垂體的性腺軸,促進卵泡發育[7]。一般情況下,對于未接受治療的PCOS患者會給予常規誘導排卵方案治療,即低劑量的CC或LE,可序貫HMG[8],但在臨床工作中會發現部分PCOS患者對常規誘導排卵方案無效,無疑增加了治療難度及患者的心理負擔。

3.2 PCOS患者常規誘導排卵方案無效的影響因素

本研究單因素分析時發現觀察組與對照組有統計學差異的因素較多,但矯正了年齡、BMI等混合因素后,發現患者年齡≥40歲、BMI≥30kg/m2、高雄激素血癥、胰島素抵抗、VAI是PCOS患者常規誘導排卵方案無效的獨立危險因素。高齡是女性生育道路不可抗拒的危險因素,多項研究均顯示高齡女性誘導排卵或促排卵時卵子對藥物反應性差,年齡對女性卵子的影響,不僅表現在卵子數目的減少,還表現為卵子的發育潛能降低[9-10]。本研究發現即便是在卵巢儲備較好的PCOS患者中,年齡≥40歲的女性發生常規誘導排卵藥物無反應的概率是年齡<35歲的2.252倍。肥胖會影響下丘腦-垂體-卵巢軸的功能,從而影響了PCOS患者對常規誘導排卵藥物的敏感性[11],同時,CC抵抗的PCOS患者BMI顯著大于CC有效者[12],而在本研究中發現肥胖也會影響LE的作用效果,故PCOS患者治療前的體重管理尤為重要。此外,脂肪過度堆積會加重PCOS患者的高雄激素和胰島素抵抗狀態,研究表明高雄激素可以使卵泡募集亢進,但缺乏主導卵泡發育和排出,胰島素抵抗會間接刺激雄激素的分泌,除了加重排卵障礙之外,還是導致PCOS患者CC抵抗的重要因素[13-14],已有研究發現CC或LE聯合二甲雙胍誘導排卵效果更優[15]。

值得一提的是,本研究ROC曲線分析發現VAI的預測效能最佳。腹部脂肪主要包括內臟脂肪組織及皮下脂肪組織,內臟脂肪主要包括大網膜脂肪、腸系膜脂肪及腹膜后脂肪。VAI是從內臟脂肪含量出發,將BMI、腰圍人體測量學指標與TG、HDL生化指標相結合,能準確地反映出內臟脂肪的含量,彌補了單純BMI及腰圍的不足[16]。有研究發現PCOS患者的VAI與糖代謝異常的關系更密切[17]。本研究數據分析顯示,對常規誘導排卵方案無效的PCOS患者其VAI值顯著高于有效者,多因素分析也提示具有獨立的相關性,重要的是在ROC曲線中VAI預測效能較好,敏感度及特異性較高,最佳截斷值為3.6,說明VAI>3.6時,PCOS患者對常規誘導排卵方案無效的可能性很大。

綜上所述,對于PCOS患者啟動誘導排卵之前需要綜合評估,應關注患者的年齡、BMI、VAI、激素水平及是否存在胰島素抵抗,必要時先給予生活方式管理或醫學干預,以降低無效治療的風險。本研究為病例對照研究,缺乏各因素影響誘導排卵藥效的機制基礎研究,需要基礎實驗作為補充和支撐以進一步明確結論。