非瓣膜性房顫患者服用新型口服抗凝藥致消化道出血的影響因素分析及預測模型建立

葛友婷 宋偉華 高岸 周佳純

（1.上海交通大學附屬第一人民醫院臨床藥學科 上海 200080；2.上海中冶醫院藥劑科 上海 200941）

非瓣膜性房顫（non-valvular atrial fibrillation，NVAF）是最常見的房顫類型，且易造成左心耳血栓，增加卒中風險，因此房顫患者的抗凝治療越來越受重視。相較于傳統的抗凝藥物華法林，新型口服抗凝藥（new oral anticoagulants，NOACs）具有使用劑量固定、口服吸收快、與藥物或食物相互作用較少，以及無須進行常規凝血指標監測等優勢[1]。但近年來研究顯示，NOACs消化道出血不良反應發生率不低于華法林，是發生率最高的嚴重不良反應，嚴重者甚至危及生命[2-4]，一旦發生危及生命的消化道出血，NOACs 的抗凝逆轉劑不僅價格昂貴且不易獲得，因此加強NOACs 致消化道出血風險的評價尤為重要。基于此，本研究對因NVAF 口服NOACs 的住院患者進行回顧性分析，旨在分析此類患者服藥后消化道出血的危險因素，以提高其臨床用藥的安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2020 年1 月1 日 至2020 年7 月31 日我院心內科服用NOACs 治療NVAF 住院患者的臨床資料。分別記錄患者的基本信息、用藥情況、檢驗指標、合并疾病、合并用藥等（表1）。并通過電話隨訪的形式了解患者服用NOACs 后消化道出血發生的情況。

表1 NOACs致消化道出血組和未出血組患者的基線資料

1.2 納排標準

納入標準：①因NVAF 連續服用NOACs 3 個月以上；②臨床數據完整。

排除標準：①聯合使用抗血小板藥物；②近1 個月內使用過華法林或靜脈抗凝藥；③既往有消化道潰瘍史；④既往消化道出血史；⑤血小板減少癥（血小板計數＜50×109/L）；⑥3 個月內有外科手術史；⑦嚴重肝、腎功能不全者；⑧合并腫瘤。

本研究已通過上海交通大學附屬第一人民醫院倫理委員會審批，批件編號2021KY056。

1.3 消化道出血的判別標準

消化道出血包括實際觀察到的消化道出血和隱匿性消化道出血。實際觀察到的消化道出血表現為嘔血（嘔吐血液、嘔吐咖啡渣樣物質）、血便、黑便以及實驗室顯微鏡鏡檢糞便紅細胞呈陽性；隱匿性出血表現為糞便隱血試驗陽性或者弱陽性。

1.4 統計學分析

采用SPSS 24.0 統計軟件對數據進行統計。計量資料以±s表示，組間比較若方差齊采用兩獨立樣本t檢驗，方差不齊采用校正t檢驗；計數資料采用χ2檢驗，相關性采用二元logistic 回歸分析。P＜0.05 提示差異有統計學意義。

采用受試者工作特征曲線（ROC 曲線）對各風險因素及聯合預測因子進行效能評價，計算檢驗變量曲線下面積（AUC）。AUC 值越大表示診斷價值越高。通過約登指數計算（約登指數=敏感度+特異度-1）得到臨界值。

2 結果

2.1 研究對象基本特征

符合納入標準總計267 例，其中服用達比加群酯128 例，利伐沙班139 例。其中18 例發生消化道出血，占6.74%。表現為鮮血便的10 例，黑便的8 例。出血組平均年齡（70.44±14.12）歲，男性占55.56%；未出血組平均年齡（67.75±11.36）歲，男性占43.37%。

2.2 單因素分析

出血組和未出血組在性別、年齡、NOACs 藥物選擇、丙氨酸轉氨酶、門冬氨酸轉氨酶、總膽紅素、血小板、凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶時間（TT）、國際標準化比值（INR）、纖維蛋白原（FIB）、D-二聚體（D-D）、冠心病史、高血壓病史、糖尿病史、心衰病史、免疫系統疾病史、近期心梗、合并服用非甾體類抗炎藥或糖皮質激素等21 項指標均無統計學意義（P＞0.05）。而在腦梗死史、腎功能不全（eGFR ＜60 μmol/L）、低蛋白血癥（白蛋白＜35 g/L）3 項具有統計學意義（表1，P＜0.05）。

2.3 多因素logistic 回歸分析

腦梗死史、低蛋白血癥為NVAF 患者服用NOACs致消化道出血的獨立危險因素（表2，OR ＞1，P＜0.05）。

表2 NOACs致消化道出血相關因素的單因素及logistic回歸分析

2.4 構建消化道出血風險預測模型及聯合預測因子

根據多因素logistic 回歸分析結果，將腦梗死史和白蛋白2 個影響因素帶入回歸模型，獲得回歸模型為P=1/[1+Exp(1.837-0.131×X白蛋白+1.786×X腦梗死)]，其中X白蛋白為白蛋白值（g/L），X腦梗死為腦梗死史（存在為1，不存在為0）。進一步進行數據轉換得到聯合 預測因子Y，其計算公式：Y=1.837-0.131×X白蛋白+1.786×X腦梗死，并構建聯合預測因子的ROC 曲線（圖1）。

圖1 聯合預測因子的ROC曲線

2.5 ROC 曲線擬合

將風險因素以及聯合預測因子Y 分別構建ROC 曲線，計算曲線下面積（AUC），以考察其作為預測出血的敏感性和特異性。結果顯示，聯合預測因子的AUC為0.732，白蛋白預測因子的AUC 為0.694，差異有統計學意義（表3）。

表3 ROC曲線擬合結果

2.6 約登指數計算

因聯合方程中只有兩個變量，而腦梗死史為二分變量，故對白蛋白值進行約登指數計算，為NOACs 消化道出血風險預測提供參考。結果顯示約登指數為0.376，對應的白蛋白值為32.8 g，表明患者白蛋白值低于32.8 g（靈敏度為0.440，特異性為0.932）時，口服NOACs 后易出現消化道出血癥狀。

3 討論

雖然NOACs 在藥動學、療效及使用便捷性方面具有潛在優勢，但其引起消化道出血的安全性問題也日益受到關注。研究顯示NVAF 患者服用NOACs 的消化道出血發生率為6.74%，高于國外文獻報道的達比加群酯1.56%和利伐沙班2.53%[5-6]，推測可能與研究納入人種不同相關。RE-LY 研究[5]中僅12%的亞洲人群；Tamayo 等[6]研究的數據來源則為美國國防部軍事系統，亦非亞洲人群。

本研究顯示，有腦梗死病史的患者消化道出血風險更高，是正常患者的6.451 倍。分析其原因，一方面腦梗死患者往往伴有腦基底節區、丘腦、腦干損傷，可影響副交感神經，使胃泌素分泌增加，胃酸、胃蛋白酶分泌增多，促進黏膜及血管損傷，引起糜爛及出血。另一方面腦梗死所致的多器官功能障礙綜合征可導致胃腸道黏膜及黏膜下層充血、水腫、黏膜糜爛、灶性出血和脫落，出現糜爛性胃炎或應激性潰瘍，導致出血[7]。

此外，本研究還發現，低蛋白血癥患者的出血風險相對更高，是正常患者的3.283倍。Shinohara等[8]研究表明：在接受OAC的老年AF患者中，以血清白蛋白為主的控制營養狀況（CONUT）評分與大出血顯著相關，根據CONUT評分提前評估營養狀況對于風險分層很重要。血清白蛋白不僅反映營養狀況，而且可能影響利伐沙班的抗凝作用。口服給藥后，利伐沙班幾乎被完全吸收，與血漿中的白蛋白結合，結合率高達92%～95%，游離的利伐沙班選擇性地阻斷Ⅹa因子，發揮抗凝作用[9]。筆者認為，當患者處于低蛋白血癥狀態時，血液中游離的利伐沙班在短時間內顯著增多，影響血藥濃度的穩定性，進而導致消化道出血發生率增加。

綜合分析了風險因素與消化道出血的相關性，我們構建了NOACs 消化道出血風險的預測模型，獲得聯合預測因子Y，通過ROC 曲線計算其AUC 為0.732，模型的靈敏度為83.3%，說明該模型有較高的診斷和預測價值。ROC 曲線擬合結果也顯示，白蛋白值作為單一因素，其AUC 為0.694 略低于構建的聯合預測因子Y，亦具有一定的預測效能。本研究通過約登指數最大時ROC曲線上的切點確定為白蛋白預測因子的臨界值，即容易發生消化道出血的危險點，若患者白蛋白值低于32.8 g，則其發生消化道出血的風險較高。對于該類患者應積極留意消化道出血癥狀，做到盡早發現、盡早處理，必要時使用質子泵抑制劑（PPI）預防消化道出血[10-11]。