陽和湯加減治療冠心病陽虛寒凝證的隨機對照研究*

汪思慧，沈雁，曹玉，李銀玲，何夢鏵

（上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院心病科，上海 200437）

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病簡稱冠心病，是臨床常見的心血管疾病，也是目前全球心血管病死亡的主要原因[1]。根據中國2020 年心血管病報告推算，中國冠心病現患人數為1 139 萬人，其患病率、病死率呈逐年上升趨勢，給中國帶來極大的醫療負擔和經濟負擔[2]。其發病機制雖尚未明確，但現有研究已表明炎癥反應和內皮功能障礙在其發病發展過程中具有關鍵作用。目前，西醫在應用抗心肌缺血、抗血小板聚集、調脂固斑、控制血壓、控制血糖等藥物以及冠脈血運重建治療來緩解癥狀、改善缺血、預防不良心血管事件方面取得了積極的意義[3]。但不可否認的是，目前西醫治療仍存在不能完全改善癥狀、藥物毒副作用大、介入并發癥多、術后復發率高等問題。而中醫藥治療冠心病療效確切，中西醫結合可為優化冠心病治療方案提供新的契機。臨床研究表明，心腎陽虛、寒凝心脈是冠心病穩定期、發作期常見證型[4]，但目前現代中醫藥研究治療陽虛寒凝證冠心病多以補腎益氣、活血化瘀為主流，而少見以“辛溫通絡”立論者。臨床相關研究證明基于絡病理論指導下所開立方藥能保護微血管內皮細胞，改善內皮舒縮功能障礙[5]。因此研究以溫腎益精、辛溫通絡法為冠心病治療大法，以陽和湯加減治療冠心病穩定型心絞痛（陽虛寒凝證）患者，觀察該方臨床療效及安全性，為臨床中醫藥治療冠心病拓寬思路并提供更多的科學依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料采用隨機對照研究，以2020 年1 月—2021 年12 月于上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院門診及病房就診被診斷為陽虛寒凝證冠心病者84 例為研究對象，隨機分為治療組與對照組各42 例。治療組因未能堅持服用中藥剔除2 例，失訪脫落1 例。對照組因拒絕化驗剔除1 例。目前有效病例80 例，其中治療組39 例，對照組41 例。治療組男24 例，女15 例，患者平均年齡（62.41±6.60）歲，病程（3．76±2．02）年，吸煙16 例，心絞痛Ⅰ級7 例，Ⅱ級23 例，Ⅲ級9 例，合并高血壓27 例，糖尿病18 例，高脂血癥12 例。對照組男23 例，女18 例，患者平均年齡（63．66±6．87）歲，病程（4．31±2．03）年，吸煙14 例，心絞痛Ⅰ級9 例，Ⅱ級24 例，Ⅲ級8 例，合并高血壓24 例，糖尿病22 例，高脂血癥15 例。對兩組患者基本資料進行統計分析，結果顯示治療組與對照組在人口學資料方面差異無統計學意義（P＞0．05），具有可比性。倫理批號：2020-204。

1.2 診斷標準西醫診斷標準根據1979 年《缺血性心臟病的命名及診斷標準》[6]以及2019 年《慢性冠狀動脈綜合征診斷和管理指南》[3]中冠心病穩定型心絞痛確診標準制定。1）患者心絞痛發作的頻率、持續時間、誘因或緩解方式在近60 d 內基本沒有變化，且實驗室檢查無近期心肌損傷的證據（包括肌鈣蛋白正常，且心電圖無ST 段顯著弓背向上型抬高）。2）冠狀動脈造影或CTA 檢查：主要冠狀動脈（包括左主干、左前降支、回旋支和右冠狀動脈）狹窄介于50%～75%，或者側支冠狀動脈（除主要冠狀動脈外，如對角支等）狹窄介于50%～100%。

中醫胸痹辨病辨證標準參照《冠心病心絞痛主要證型的辨證診斷標準》（2018）[7]和《冠心病心絞痛中醫療效評價標準》（2018）[8]辨證標準制定。1）陽虛證候：憋悶或悶痛（4 分）、畏寒肢冷（3 分）、動則喘憋（2 分）、面浮足腫（2 分）、夜尿頻多（2 分）。2）寒凝證候：胸痛遇寒而發（4 分）、肢冷拘攣（3 分）、腰骶寒冷（3 分）、腹部冷痛（3 分）、舌青暗或紫（3 分）。脈象：脈沉細。陽虛寒凝證型診斷需符合至少1）中1 項加2）中1 項，且總積分≥8 分即可診斷。

分級標準根據加拿大心血管學會心絞痛嚴重度分級[9]制定。Ⅰ級：一般體力活動不引起心絞痛，但緊張、快速或持續用力可誘發心絞痛發作；Ⅱ級：在正常情況下以一般速度平地步行＞200 m 或登1 層以上的樓梯受限；Ⅲ級：在正常情況下以一般速度平地步行100～200 m 或登1 層樓梯時可發作心絞痛；Ⅳ級：輕微活動或休息時即可以出現心絞痛癥狀。

1.3 納入與排除標準納入標準：1）符合冠心病穩定型心絞痛的西醫診斷標準，且經過3 個月及以上常規西藥治療。2）心絞痛至少每周發作1 次，另心絞痛分級在Ⅰ～Ⅲ級之間。3）符合中醫胸痹病—陽虛寒凝證診斷標準。4）年齡≥40 周歲且＜75 周歲。5）近3 個月內未參加其他臨床試驗者。

排除標準：1）確診為急性冠脈綜合征、心臟神經官能癥以及甲狀腺功能亢進癥、胃及食管反流、外傷等其他疾病所致胸痛者。2）合并重度心功能不全者、嚴重心律失常、擴張性或肥厚梗阻型心肌病、不易控制的高血壓病以及嚴重的感染等疾病者。3）患有其他肝腎、血液系統等嚴重疾病者。4）患有抑郁癥、狂躁癥、焦慮癥等精神疾病者。5）妊娠期、哺乳期婦女。6）對本研究處方存在過敏者。7）不適合參加本試驗的其他情況。

1.4 剔除與脫落、中止標準剔除標準：1）誤診、誤納。2）不能遵守方案要求、不能遵循用藥要求者。3）未作任何記錄者。4）接受其他中西醫治療，導致無法評價其療效者。

脫落標準：1）期間患者自行退出。2）期間患者失訪。3）患者依從性差，影響藥物療效或試驗安全性判定。

中止標準：1）發生嚴重不良事件者。2）病情加重需住院治療者。3）發生突發性嚴重疾病，需采取緊急措施者。

1.5 治療方法1）一般治療：避免誘因，調節飲食，禁煙限酒，調暢情志，適當運動。2）對照組：參照（2018）《冠心病合理用藥指南》[10]，患者自備常規西藥治療，包括硝酸酯類、β 受體阻滯劑、鈣離子通道阻滯劑、抗血小板聚集藥、他汀類，血管緊張素轉化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑類以及其他藥物（曲美他嗪，尼可地爾等）。西藥為患者平時服用藥物，非課題組提供，治療冠心病藥物劑量用法存在個體化，均不統一。3）治療組：在西藥常規治療基礎上加用陽和湯治療，以“熟地黃20 g，鹿角膠9 g，肉桂6 g，姜炭7 g，白芥子9 g，麻黃9 g，生甘草9 g”為主方，隨癥加減。

煎服方法：中藥每日1 劑，水煎兩次（煎藥前中藥浸泡15 min，煎煮時水量超過藥物表面2～5 cm為宜，大火煮沸后小火再煎20～30 min），每次取汁150 mL，混勻，共300 mL 左右，分早晚兩次，飯后0．5 h 口服。用藥療程4 周（28 d）。

1.6 觀察指標主要臨床療效指標：中醫證候總療效、中醫證候積分；心絞痛癥狀療效。

次要臨床療效指標：心電圖療效；西雅圖心絞痛量表（SAQ）：軀體活動受限程度（PL），心絞痛發作頻率（AF），心絞痛穩定狀態（AS），治療滿意程度（TS），疾病認知程度（DS）；血脂：總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）；超敏C 反應蛋白（Hs-CRP）；血管內皮因子：內皮素1（ET-1）、一氧化氮（NO）。

安全性觀察指標：一般體格檢查包括血壓、心率、心律、呼吸、體溫等；實驗室檢查包括血常規、肝腎功能、電解質、肌鈣蛋白，如必要，治療過程中隨時監測。通過對比各項指標水平變化評估陽和湯臨床應用安全。

1.7 療效評價標準中醫證候總療效、心絞痛、心電圖療效參照《中藥新藥臨床研究指導原則》（2002）[4]以及《冠心病的心電圖學》（2002）[11]制定，采用尼莫地平法[4]計算減少百分比，分為顯效、有效、無效和加重。

1.8 統計學方法采用SPSS 24.0 統計軟件：1）正態分布、方差齊性計量資料用均數±標準差（±s）表示；偏態分布計量資料用M（QL，QU）表示。計數資料及等級資料用頻數（構成比）表示。2）正態分布且方差齊資料組內前后比較采用配對t 檢驗，組間比較采用獨立樣本t 檢驗；非正態、方差不齊及等級資料比較采用Wilcoxon 秩和檢驗。3）計數資料組間比較采用χ2檢驗。P<0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 中醫證候療效比較治療組中醫證候療效總有效率為87.2%，對照組中醫證候療效總有效率為65.9%，且治療組總有效率優于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 中醫證候療效比較Tab.1 Comparison of curative effects of TCM syndromes例（%）

2.2 中醫證候總積分組間/組內比較治療后，兩組中醫證候總積分均降低，差異具有統計學意義（P＜0.01）。與對照組比，治療組能更好地改善中醫證候，差異具有統計學意義（P＜0．05），見表2。

表2 中醫證候總積分組間/組內比較[M（QL，QU）]Tab.2 Comparison between groups/within groups of TCM syndrome total score[M（QL，QU）] 分

2.3 心絞痛療效比較治療組心絞痛改善總有效率87.2%，對照組改善總有效率為68.3%，治療組優于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 心絞痛療效比較Tab.3 Comparison of therapeutic effects on angina pectoris例（%）

2.4 心電圖療效比較治療組心電圖總有效率為43.6%，對照組心電圖總有效率為39.0%，治療組與照組改善心電圖心肌缺血程度差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 心電圖療效比較Tab.4 Comparison of curative effect of electrocardiogram例（%）

2.5 西雅圖量表積分比較兩組西雅圖心絞痛量表各維度積分均有不同程度的改善，對兩組TS、AF積分差值進一步行非參數秩和檢驗，差異具有統計學意義（P<0.05），見表5。

表5 西雅圖心絞痛量表積分組間/組內比較（±s）Tab.5 Seattle Angina Scale scores between/within comparisons（±s） 分

表5 西雅圖心絞痛量表積分組間/組內比較（±s）Tab.5 Seattle Angina Scale scores between/within comparisons（±s） 分

注：與治療前相比，**P＜0.01；與對照組相比，##P＜0.01；與對照組差值比較，△P＜0.05。

組別對照組治療組例數41 41 39 39時間節點PLASAFTSDS治療前38.21±10.3232.31±17.0048.54±18.2452.08±17.2354.47±13.58治療后42.22± 9.96**65.85±13.41**72.44±14.80**61.84±12.63**58.74±12.07**治療前35.67±10.0327.56±13.8141.79±17.3053.54±21.7952.56±16.24治療后40.62±10.35**66.03±17.67**72.56±18.02**69.08±19.40**##59.19±14.15**

2.6 血脂比較兩組TG、TC、LDL-C、HDL-C 均有所改善，但兩組調節血脂水平程度，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表6。

表6 血脂組間/組內比較（±s）Tab.6 Comparison of blood lipids between/within groups（±s） mmol/L

表6 血脂組間/組內比較（±s）Tab.6 Comparison of blood lipids between/within groups（±s） mmol/L

注：與治療前相比，*P＜0.05，**P＜0.01。

組別對照組治療組例數41 41 39 39時間節點TCTGLDL-CHDL-C治療前4.37±1.022.09±0.772.53±0.801.31±0.39治療后3.89±0.89**1.71±0.46**2.24±0.63*1.44±0.33*治療前4.33±1.222.22±0.572.51±0.871.31±0.30治療后3.83±0.77**1.71±0.27**2.22±0.60*1.49±0.32**

2.7 Hs-CRP 比較兩組Hs-CRP 水平均有下降趨勢，但兩組調節Hs-CRP 水平程度，差異無統計學意義（P＞0.05），見表7。

表7 Hs-CRP 組間/組內比較[M（QL，QU）]Tab.7 Comparison of Hs-CRP between/within groups[M（QL，QU）] mg/L

2.8 血管內皮因子比較治療后，兩組ET-1、NO水平均改善，且治療組在調節NO、ET-1 方面優于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05），見表8。

表8 血管內皮因子組間/組內比較（±s）Tab.8 Comparison of vascular endothelial factors between/within groups（±s）

表8 血管內皮因子組間/組內比較（±s）Tab.8 Comparison of vascular endothelial factors between/within groups（±s）

注：與治療前相比，**P＜0.01。

組別對照組治療組ET-1（pg/mL）51.33±25.97 46.15±20.82 53.91±25.47 36.73±20.08**例數41 41 39 39時間節點治療前治療后治療前治療后NO（μmol/L）6.98±4.44 9.18±4.27**5.93±5.28 9.81±4.58**

2.9 安全性評估本課題研究過程中，共有3 例患者出現不良反應。其中，對照組有1 例出現輕度惡心，治療組有1 例出現便秘，1 例出現口干、咽痛，對照組調整用藥方案后不適癥狀好轉，治療組調整服藥用量后，癥狀改善。

治療前后兩組患者肝腎功能（AST、ALT、UA、Scr、BUN）等各項指標未見明顯異常，一般生命體征平穩，證實陽和湯臨床應用安全。

3 討論

穩定型心絞痛是冠心病最主要和最常見的類型，其心絞痛發作的頻率、誘發因素、疼痛性質及程度等在1～3 個月內相對穩定，臨床多表現為短暫的胸骨后壓榨性疼痛或憋悶感，常由勞累或情緒激動等因素誘發[12-13]。內皮功能障礙是動脈粥樣硬化的重要發病機制之一。血管內皮作為調節血管壁穩態的重要屏障，具有防止血細胞黏附、擴張血管、抑制血管平滑肌增殖的作用[14]。目前多認為局部內皮功能障礙是引起動脈粥樣硬化病理的始動因素。NO為內皮源性舒張因子，具有血管保護作用，包括血管舒張、抑制血小板黏附和聚集、抑制平滑肌細胞增殖作用[15]。ET-1 為血管收縮肽。動脈粥樣硬化危險因素如高血壓病、糖尿病、吸煙以及肥胖均會增加組織ET-1 水平和血管收縮，從而損害內皮依賴性血管擴張[16]。在血管功能中，ET-1 與NO 通過直接和間接機制相互作用，NO 生成減少，作用于血管平滑肌細胞膜，會引起ET-1 縮血管作用增強，最終導致血管內皮功能障礙[17]。除內皮損傷動脈壁脂質堆積外，炎癥是動脈粥樣化形成的另一關鍵驅動因素，參與動脈粥樣硬化的局部、心肌和全身并發癥的所有過程。因此，控制炎癥反應和保護血管內皮功能是預防和治療冠心病的關鍵。

依據臨床發作癥狀，中醫將心絞痛歸屬為“胸痹”“心痛”范疇，認為本病為本虛標實之證，病機關鍵為心脈痹阻，治當活血化瘀。本病病位在心，但與腎關系密切，《素問》中指出：“心病者，胸中痛……腎病者……虛則胸中痛”，“病久入深，營衛之行澀，經絡失疏，故不通。”《景岳全書》亦曰：“心本乎腎，所以上不寧者，未不由乎下，心氣虛者，未不因乎精。”可見心腎陽虛、脈絡痹阻是胸痹發病的重要病機。現代醫家在古代醫家經驗的基礎上，進一步加深了對冠心病的認識，指出冠心病發病的病理基礎為心陽虛衰，但發病根本乃腎陽虛衰，并提出補腎益氣、顧護心陽為主要治本大法。從發病病程而言，冠心病起病隱匿，病程日久，常反復發作，亦具有“久病入絡”的特點。基于現代生物醫學研究，吳以嶺[18]提出“脈絡虛滯”為冠心病病機，并發現了絡脈瘀阻—動脈粥樣硬化、絡脈絀急—血管痙攣、絡脈瘀塞—血管堵塞或閉塞等相互對應的共性病理環節。《靈樞·經脈》指出通調經脈是治療絡病的重要治法，認為“經脈者，所以能決死生，處百病，調虛實，不可不通”。因此溫腎益精、通絡止痛是冠心病治療的重要法則。陽和湯源自清代醫家王維德《外科證治全生集》，具有溫腎助陽、補益精血、散寒通滯之功效，該方最早被用于治療陰疽。陰疽與胸痹具有相似的病理形成過程，二者均由陰血不足、腎陽虧虛、寒痰瘀阻脈絡所致。本方能溫腎益精助陽以治本，辛溫通絡止痛以治標。方中鹿角膠溫補腎陽，干姜溫中助陽，肉桂溫陽通脈，共助心陽；白芥子、麻黃辛散溫通，通經達絡；熟地黃、鹿角膠滋補精血，起陰中求陽之義，共奏通補兼施之功。此外，心腎陽虛，易生水飲痰濕，方中熟地黃配伍麻黃，一腎一肺，金水相生，腎主水及肺通調水道之用正常，則痰飲消散。現代藥理研究亦證實陽和湯組方具有抗炎癥反應、解痙鎮痛、抗凝抗栓、降低血脂等作用。由此，從溫腎益精、辛溫通絡法論治冠心病有理可依。

本研究以陽和湯加減聯合常規西藥治療陽虛寒凝證冠心病穩定型心絞痛，觀察其臨床有效性及安全性。研究結果顯示，治療組在患者中醫證候療效、心絞痛療效及改善西雅圖量表方面優于對照組。治療組在調節NO、ET-1 方面亦優于對照組，提示陽和湯有效成分能夠改善慢性炎癥狀態下血管內皮功能，起到保護內皮、減輕血管重塑作用。治療后，兩組心電圖療效、Hs-CRP 及血脂改善水平程度方面差異均無統計學意義，一方面考慮PCI 術后患者血管已再通且規律口服常規西藥，因此該部分患者心電圖、Hs-CRP 及血脂改善可能差異較小，另一方面考慮本研究臨床試驗療程較短，尚不能完全反應較長時間心電圖、Hs-CRP 及血脂變化水平。兩組患者治療前后肝腎功能等安全指標無異常，提示陽和湯加減聯合常規西藥具有較好的安全性。

綜上所述，陽和湯加減聯合常規西藥通過溫腎益精、辛溫通絡法可顯著緩解冠心病穩定型心絞痛患者心絞痛癥狀，減少心絞痛發作頻次，有效調節血管內皮舒縮因子水平，提高患者生活質量，獲得較高的治療滿意度，且安全性較好，值得臨床推廣。