小劑量潑尼松聯(lián)合他克莫司治療老年膜性腎病的有效性及對氧化應(yīng)激水平、腎功能的影響

劉典

(上饒市人民醫(yī)院腎內(nèi)科,江西 上饒 334000)

膜性腎病是一種因抗體介導(dǎo)且大量免疫復(fù)合物沉積在腎小球基底膜的上皮側(cè),導(dǎo)致腎小囊臟層上皮細(xì)胞與腎小球濾過膜損害的自身免疫性腎小球疾病,為成人腎病綜合征最常見因素之一〔1〕。感染、糖尿病、免疫疾病、惡性腫瘤、藥物等均是導(dǎo)致膜性腎病的原因。一般情況下,此病無典型臨床癥狀和體征,部分患者以蛋白尿為初發(fā)癥狀,或伴有水腫與高血壓,且老年人群易發(fā)展為慢性腎功能不全〔2〕。近些年,我國膜性腎病發(fā)病率呈逐年增長狀態(tài),至今患病率已達(dá)10.8%,在中老年人群中較為常見,病患群體龐大,且病程及預(yù)后個體差異性較大,將近半數(shù)患者在10年內(nèi)進(jìn)入腎臟疾病的終末階段,嚴(yán)重威脅機體生命健康〔3〕。以往認(rèn)為,輕度膜性腎病無需治療,但隨著漏蛋白增多,腎臟損傷風(fēng)險隨之增加,早期診斷與及時治療有利于緩解癥狀與維持良好的預(yù)后。藥物是當(dāng)前多數(shù)國家治療膜性腎病的首選,口服方便易行,患者易于堅持,除了常規(guī)的降壓、抗凝等治療外,主要采取免疫療法干預(yù),但病情容易反復(fù),一般叮囑患者2～3個月復(fù)查一次〔4〕。臨床通常使用他克莫司進(jìn)行干預(yù),但作用靶點單一、見效慢以致療效并不理想,為最大程度改善膜性腎病患者的生存質(zhì)量及預(yù)后,多推薦聯(lián)合用藥。本文擬分析小劑量潑尼松聯(lián)合他克莫司治療老年膜性腎病的有效性及對氧化應(yīng)激水平、腎功能的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2021年1月至2022年12月上饒市人民醫(yī)院收治的80例老年膜性腎病患者。以抽簽法分為對照組與觀察組,每組40例。對照組男29例、女11例,年齡69～82歲,平均(75.32±2.16)歲;觀察組男28例、女12例,年齡70～82歲,平均(75.41±2.24)歲;兩組基線資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《特發(fā)性膜性腎病診療指南》〔5〕中的診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)患者及其家屬知情并簽署同意書;(3)年齡≥60歲;(4)初診;(5)臨床資料完整;(6)無意識、溝通障礙者。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)繼發(fā)性膜性腎病者;(2)合并惡性腫瘤者;(3)合并其他嚴(yán)重臟器病變者;(4)合并其他代謝疾病者;(5)近期采用其他藥物治療或?qū)λ幬镞^敏者;(6)依從性、配合度不佳者。

1.2治療方法 對照組給予他克莫司(中美華東,國藥準(zhǔn)字H20084514)口服,起始劑量每次0.02 mg/kg,2次/d(之間需間隔12 h),維持5～10 ng/ml血藥濃度。待癥狀改善后血藥濃度調(diào)整并維持至3 ng/ml。觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予潑尼松(華中藥業(yè)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H42021526),初始劑量0.4 mg/(kg·d),口服3個月。隨后每個月減少30%劑量,直至第6個月停止。兩組均治療6個月。

1.3觀察指標(biāo) (1)評價療效:參考《特發(fā)性膜性腎病KDIGO臨床實踐指南解讀》〔6〕進(jìn)行療效判定;尿蛋白<0.2 g/d,血清白蛋白(ALB)與腎功能恢復(fù)正常為顯效;尿蛋白0.2～0.3 g/d,腎功能明顯改善或穩(wěn)定,ALB≥35 g/L為有效;以上標(biāo)準(zhǔn)均未達(dá)到為無效。總有效率=顯效率+有效率。(2)血脂水平:治療前后,采集空腹靜脈血3 ml,3 000 r/min、7 cm半徑離心10 min,取血清,采用Beckman公司生產(chǎn)的全自動生化儀測定兩組高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。(3)腎功能:血清采集方式同上,治療前后采用全自動生化儀測定血清肌酐(Scr)、血尿素氮(BUN);治療前后,收集兩組24 h尿液,采用比色法檢測24 h尿蛋白定量(24 h UTP);根據(jù)腎臟疾病飲食調(diào)節(jié)計劃(MDRD)公式估算腎小球濾過率(eGFR);采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測兩組超氧化物歧化酶(SOD)。(4)記錄不良反應(yīng)與復(fù)發(fā)情況。

1.4統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS26.0軟件進(jìn)行t檢驗、χ2檢驗。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療效果比較 對照組治療總有效率〔30例(75.00%);顯效15例、有效15例、無效10例〕低于觀察組〔37例(92.50%);顯效20例、有效17例、無效3例〕,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.501,P=0.034)。

2.2兩組治療前后血脂水平比較 治療前兩組TC、TG、LDL-C、HDL-C水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后與對照組比較,觀察組TC、TG、LDL-C水平顯著低,HDL-C水平顯著高(P<0.05),見表1。

表1 治療前后兩組血脂水平比較

2.3治療前后兩組腎功能及SOD水平比較 治療前兩組Scr、BUN、24 h UTP、eGFR、SOD水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),治療后觀察組Scr、BUN、24 h UTP水平顯著低于對照組,eGFR、SOD水平顯著高于對照組(P<0.05),見表2。

表2 治療前后兩組腎功能及SOD水平比較

2.4兩組不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)情況比較 用藥期間,兩組均進(jìn)行肝功能、血常規(guī)、大便常規(guī)、尿常規(guī)檢測,均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng),發(fā)生輕微胃腸道不適、皮疹者停藥后癥狀消失,未影響正常治療。治療結(jié)束后,隨訪2～3個月,平均(2.12±0.22)個月,因聯(lián)系方式更換、家庭地址偏遠(yuǎn)等因素,失訪2例,其余對照組39例復(fù)發(fā)5例(12.82%),觀察組39例復(fù)發(fā)1例(2.56%),組間對比差異顯著(校正χ2=4.522,P=0.033)。

3 討 論

膜性腎病是一種常見的腎內(nèi)科疾病,通常患者病情進(jìn)展緩慢,癥狀表現(xiàn)輕重不一,預(yù)后也各不相同,積極治療是穩(wěn)定病情與減緩腎功能衰退,避免心血管系統(tǒng)損傷、感染等不良事件發(fā)生,改善生活質(zhì)量的有效手段〔7〕。關(guān)于該疾病發(fā)生機制學(xué)界尚未完全闡明,多數(shù)學(xué)者認(rèn)為主要與免疫功能紊亂、免疫復(fù)合物的形成相關(guān),治療應(yīng)結(jié)合患者實際、診療要求選擇適當(dāng)?shù)姆椒?臨床多推薦免疫抑制治療〔3～5〕。他克莫司是一種免疫抑制類抗生素,是國內(nèi)大部分醫(yī)師的首選用藥,通過阻礙T細(xì)胞生長因子釋放,繼而全面抑制骨髓多能干細(xì)胞發(fā)揮作用,從而起到治療作用,且以往有學(xué)者報道,他克莫司能夠降低尿蛋白,可能與其可阻礙白細(xì)胞介素2產(chǎn)生,抑制自然殺傷細(xì)胞活性,促進(jìn)增殖肝細(xì)胞有關(guān),進(jìn)而減少腎蛋白泄漏,控制膜性腎病病情進(jìn)展等作用〔8〕。此藥物單獨使用的效果雖值得肯定,但使用周期長、藥物代謝速度慢,可能增加血糖或腎功能相關(guān)風(fēng)險事件等,因此在考慮用藥效果及安全性的基礎(chǔ)上,優(yōu)化藥物方案是腎內(nèi)科醫(yī)學(xué)工作者亟需解決的難點問題〔9〕。

研究發(fā)現(xiàn),膜性腎病與腎小球足細(xì)胞膜的抗磷脂酶A2受體相關(guān),可與相應(yīng)抗原結(jié)合導(dǎo)致基底膜厚度增加與足細(xì)胞損傷,最終使濾過屏障失衡,從而產(chǎn)生蛋白尿。潑尼松是一種糖皮質(zhì)激素,可抑制組胺與毒害物質(zhì)釋放,減輕血管及細(xì)胞膜通透性,發(fā)揮抗炎與抗過敏的作用。聯(lián)合使用可起到增強療效、改善癥狀的作用。同時用藥安全性是治療方案是否合理必須考慮的重點問題,潑尼松本身為激素藥物,長期過量使用可導(dǎo)致機體免疫力下降及多種其他副作用,因此在膜性腎病的治療中,應(yīng)嚴(yán)格把控激素用量,采用小劑量潑尼松聯(lián)合他克莫司方案,有助于患者提升療效,減少不良事件發(fā)生。本研究結(jié)果表明,與單一用藥相比,聯(lián)合用藥通過雙重靶點作用于病灶,有助于良好控制病情,降低復(fù)發(fā)風(fēng)險,患者更易接受及認(rèn)可。

韓偉等〔10〕研究表明,他克莫司聯(lián)合潑尼松能夠降低腎病綜合征患者血脂水平,本文結(jié)果與其研究結(jié)論具有相似性。膜性腎病的典型表現(xiàn)為腎病綜合征,與脂質(zhì)代謝異常有關(guān),且脂質(zhì)代謝異常持續(xù)時間、嚴(yán)重程度通常與病情呈正相關(guān),患者可出現(xiàn)高脂血癥、水腫、蛋白尿等表現(xiàn)。當(dāng)患者機體蛋白丟失過多可刺激肝臟合成脂質(zhì)導(dǎo)致相應(yīng)指標(biāo)增高,或脂質(zhì)調(diào)節(jié)酶失衡,活性降低使清除脂質(zhì)功能障礙。本文結(jié)果提示,聯(lián)合用藥能夠更有效地糾正脂代謝紊亂,但為了用藥安全,治療期間仍需嚴(yán)密監(jiān)測患者血脂變化。

趙忭階等〔11〕研究發(fā)現(xiàn),他克莫司聯(lián)合潑尼松治療膜性腎病可有效改善患者腎功能。本文結(jié)果與其研究結(jié)論具有一致性,提示聯(lián)合用藥的治療效果更好,能顯著改善患者腎功能。Scr為肌肉代謝產(chǎn)物,通過腎小球濾過,為腎功能的重要指標(biāo)之一;BUN為氨的主要產(chǎn)物,隨尿排出,可反映腎小球濾過功能;24 h UTP為腎臟損害標(biāo)志,與疾病預(yù)后及治療效果密切相關(guān);eGFR反映腎功能減退情況。膜性腎病是一種腎小球疾病類型,潑尼松通過發(fā)揮抗炎作用,減少炎性物質(zhì)滲出,治療患者尿蛋白癥狀,使抗原抗體復(fù)合物形成減少,病情得到較好控制。據(jù)相關(guān)研究報道〔12〕,當(dāng)機體受到毒害性物質(zhì)刺激使大量活性氧生成,可導(dǎo)致自身防御系統(tǒng)失衡。氧化應(yīng)激水平在多種腎病中的作用已經(jīng)大量研究證實,因此,改善氧化應(yīng)激水平對防治膜性腎病具有重大意義〔9～11〕。SOD為生物體系中抗氧化酶系中重要組成成分之一,參與機體抗氧化與氧化平衡,催化超氧化物分解為氧氣與過氧化氫,從而對抗氧化應(yīng)激以達(dá)到清除自由基的目的,在腎臟炎癥性疾病中起到重要的抗炎作用。當(dāng)免疫反應(yīng)誘使發(fā)生血管反應(yīng)與局部組織細(xì)胞損傷時,形態(tài)上表現(xiàn)為炎癥,繼而直接或間接性影響患者器官正常生理功能。采用糖皮質(zhì)激素抑制免疫,減輕癥狀是在考慮范圍內(nèi)的,觀察組治療后氧化應(yīng)激水平改善顯著,考慮主要與潑尼松能夠抑制炎性反應(yīng)有關(guān)。