老年2型糖尿病腎病患者血清Metrnl與腎功能及微炎性反應的相關性

劉翠明 馬學芹 唐正和 閆燕 魏娟

(濟南市第八人民醫院 1內分泌科,山東 濟南 271126;2腎內科)

糖尿病患病率增長迅速,調查顯示,糖尿病患者中有20%～40%發展為糖尿病腎臟疾病(DKD),是導致慢性腎衰竭的常見原因之一〔1〕。DKD早期臨床癥狀比較隱匿,不易被發現,造成漏診,當患者出現臨床蛋白尿時表示已出現嚴重的腎臟損害,因此早發現、早診斷、早治療是預防、延緩DKD進展的有利措施。DKD發病機制極其復雜,可能與糖脂代謝紊亂、胰島素抵抗、炎癥反應、氧化應激等有關〔1〕。目前,越來越多學者更多關注全身及腎臟的局部炎癥狀態在DKD的發生和進展中的作用。Metrnl是一種新發現的參與糖脂代謝及炎癥反應的脂肪因子〔2,3〕,與糖尿病的發生發展密切相關,有望成為糖脂代謝類疾病治療的新靶點或監測指標。但近年來關于糖尿病患者Metrnl水平變化的研究結果尚不統一〔4～7〕,且血清Metrnl水平與DKD的相關性研究較少,故本研究通過探討2型糖尿病(T2DM)、DKD患者中Metrnl水平變化及其與代謝指標、腎功能及微炎性因子的相關性。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年3月至2021年5月就診于濟南市第八人民醫院內分泌科、腎內科住院的老年T2DM患者146例,根據是否合并腎臟病變,分為單純T2DM患者70例和DKD患者76例。選取同期健康體檢者55例,口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)試驗排除T2DM。入組標準:T2DM患者均符合1999年世界衛生組織(WHO)糖尿病診斷標準〔8〕;DKD參照《中國糖尿病腎臟病防治指南(2021年版)》〔9〕診斷標準。排除標準:糖尿病急性并發癥,如DKA、高血糖高滲綜合征等、1型糖尿病、原發性腎小球疾病、其他繼發性腎小球疾病如狼瘡相關性腎炎、乙肝相關性腎炎及紫癜相關性腎炎等、甲狀腺功能異常、嚴重的心血管疾病、慢性肝病、惡性腫瘤等。本研究通過醫院醫學倫理委員會審核批準,所有研究對象簽署知情同意書。

1.2臨床資料收集 所有受檢者記錄腰圍、臀圍,計算腰臀比(WHR),測量血壓。次日空腹狀態(禁食至少8 h)下抽取靜脈血約10 ml,采用日立7600自動電化學發光免疫分析儀檢測〔空腹血糖(FPG)、腎功肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、尿酸(UA)、胱抑素(Cys)-C、β2微球蛋白(MG)〕、血脂、空腹胰島素(FIns)。普門H9糖化血紅蛋白(HbA1c)檢測儀檢測HbA1c。T2DM患者采集次日清晨尿液作為微量白蛋白肌酐比值(UACR)送檢,采用日立7600自動電化學發光免疫分析儀檢測。采用普門H9 HbA1c檢測儀檢測HbA1c。T2DM入院當天佩戴瞬感掃描式葡萄糖監測系統(雅培公司)3 d,計算第1個24 h內的血糖在目標范圍內時間(TIR,3.9～10.0 mmol/L),通常以百分比表示。計算胰島素抵抗指數(HOMA-IR):FPG×FIns/22.5。采用腎臟病膳食改良試驗(MDRD)公式計算估算的腎小球濾過率(eGFR)〔10〕。

1.3血清Metrnl及微炎性因子檢測 電化學發光免疫分析儀測定hs-CRP。酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測血清Metrnl、IL-6、TNF-α、IL-10水平,試劑盒購自美國RD公司。嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

1.4統計學方法 采用SPSS21.0軟件進行方差分析、Kruskal-Wallis檢驗、χ2檢驗、Spearman相關分析、Logistic回歸分析。采用受試者工作特征(ROC)曲線評價血清Metrnl在DKD中診斷效能。

2 結 果

2.1各組間臨床指標比較 與對照組相比,T2DM組WHR、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、FPG、FIns、HOMA-IR、HbA1c均明顯升高(P<0.05);DKD組中WHR、SBP、DBP、FPG、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、FIns、HOMA-IR、HbA1c、Scr、BUN、UA、Cys-C、β2-MG均明顯升高,eGFR明顯下降(P<0.05)。與T2DM組相比,DKD組糖尿病病程、SBP、DBP、FPG、TC、LDL-C、FIns、HOMA-IR、HbA1c、Scr、BUN、UA、Cys-C、β2-MG、UACR均明顯升高,TIR、eGFR均明顯下降(P<0.05)。各組性別、年齡、TG、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組臨床指標比較

2.2血清Metrnl及微炎性因子在各組間的比較 對照組、T2DM組、DKD組血清TNF-α、IL-6水平依次明顯升高,IL-10、對照組、T2DM組、DKD組Metrnl依次明顯下降(均P<0.05)。與對照組相比,T2DM組、DKD組血清hs-CRP明顯升高(P<0.05);但T2DM組、DKD組中hs-CRP差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 3組血清Metrnl及微炎性因子比較

2.3DKD根據eGFR分組后分析血清Metrnl水平 隨著DKD程度越重,血清Metrnl、IL-10水平逐漸降低,Scr、BUN、UA、Cys-C、β2-MG、UACR、IL-6、TNF-α水平逐漸升高,組間比較差異有統計學意義(P均<0.05)。見表3。

表3 DKD亞組腎功能、微炎性因子、Metrnl比較〔M(Q1,Q3)〕

2.43組血清Metrnl與各指標的相關性 NC組Metrnl與HOMA-IR呈顯著負相關(P<0.05),與其他指標無顯著相關性(P>0.05)。T2DM組中Metrnl與TIR呈顯著正相關,與LDL-C、HbA1c、HOMA-IR呈顯著負相關(P<0.05,P<0.01),與其他指標無顯著相關性(P>0.05)。DKD組中Metrnl與TIR、eGFR、IL-10呈顯著正相關;與TC、LDL-C、HOMA-IR、Scr、β2-MG、UACR、TNF-α、IL-6呈顯著負相關(P<0.05,P<0.01),與其他指標無顯著相關性(P>0.05)。見表4。

表4 3組中Metrnl與各指標的Spearman相關性分析

2.5DKD影響因素的Logistic回歸分析 以是否為DKD為因變量,以病程、WHR、HOMA-IR、FPG、HbA1c、TIR、IL-10、TNF-α、IL-6、Metrnl為自變量,行Logistic回歸分析,結果顯示病程、HbA1c為DKD的危險因素,TIR、Metrnl為DKD的保護因素(P<0.05,P<0.001)。見表5。

表5 DKD影響因素的Logistic回歸分析

2.6血清Metrnl對DKD的診斷效能 血清Metrnl診斷DKD的ROC曲線下面積為0.867(95%CI0.820～0.906),最佳臨界值為124.42 pg/ml,敏感度為0.87,特異度為0.72。見圖1。

圖1 血清Metrnl診斷DKD的ROC曲線

3 討 論

隨著糖尿病發病人群的不斷增多,DKD發病率也呈上升趨勢,現已成為慢性腎臟病和終末期腎臟病的主要原因,因此DKD的早期防治對糖尿病患者極為重要。早期腎病期在一定程度上可逆,故尋找有效的干預措施進行早期治療,是改善DKD患者遠期預后的最關鍵因素。目前,UACR是被廣泛用于DKD的早期篩查診斷和評估療效的敏感指標,被認為預測DKD進展的指標。但有臨床表明,蛋白尿存在一定的滯后性,有很大比例的T2DM患者在蛋白尿出現之前,腎小球已經發生結構改變〔11〕,故應用UACR對糖尿病患者高危人群的篩選和DKD進展分層的靈敏度和特異度較低。

Metrnl在體內分布廣泛,在脂肪、肌肉、血液等中均能檢測到Metrnl表達,參與炎癥反應及糖脂代謝,與代謝綜合征、T2DM和冠心病等疾病相關〔12〕,可作為前期預測糖尿病及其并發癥發生風險的有效標志物。本研究說明低水平的Metrnl與DKD的發生有關,與Wang等〔13〕研究一致。eGFR是DKD診斷及分期的重要標準〔14〕,可反映患者腎功能減退的情況。本研究結果說明DKD患者的腎功能越差,其Metrnl水平越低,提示Metrnl可作為臨床判斷DKD病情嚴重程度的新的標志物。β2-MG是反映腎小球濾過功能并能評估患者腎功能早期損害的敏感性指標〔15〕。本研究相關分析進一步證實血清Metrnl水平的高低與DKD腎功能的嚴重程度有關,且Metrnl在DKD早期診斷中具有重要意義。

糖脂代謝紊亂、胰島素抵抗在DKD的發生機制中起到重要作用。而外源性給予Metrnl治療,可顯著增加肥胖/糖尿病小鼠的能量消耗,改善糖耐量和胰島素抵抗〔16〕。本研究說明Metrnl過度表達能參與糖脂代謝,改善胰島素抵抗、調節血脂水平,對腎臟有潛在保護作用,提示Metrnl有可能成為DKD臨床治療的新靶點。

由于DKD患者體內高血糖狀態及毒性代謝產物如晚期糖基化終末產物(AGE)增多,血流動力學紊亂引起體內的炎癥反應,進而導致腎臟細胞的增生、肥大、凋亡等〔17〕,這種炎癥反應為體內各種炎性因子持續、低水平升高,可以被看作是一種微炎性狀態,因此微炎癥狀態的改善是DKD患者臨床治療過程中評估的重點〔18〕。既往研究顯示,IL-6、TNF-α等微炎性因子在DKD的發病中發揮重要作用〔19〕。Metrnl的高表達能促進抗炎基因(如IL-10等)表達增加,同時還能使促炎因子(如TNF-α、IL-6等)的表達降低〔20〕。Dadmanesh等〔21〕研究發現,Metrnl的抗炎作用可使冠心病患者IL-6和TNF-α的水平降低,說明Metrnl起到抗炎作用。Ushach等〔22〕研究發現,血清Metrnl參與免疫炎癥反應,能夠增強巨噬細胞產生IL-10,在體內炎癥動態平衡中發揮重要作用。本研究與以上述研究一致,說明低水平的Metrnl可能參與了血管內皮細胞的炎性反應,使IL-6、TNF-α等炎性因子的表達相對增強,IL-10等抗炎因子表達相對下降,加重機體微炎性狀態,促進DKD的發生。但近期林佳穎等〔23〕研究提出,蛋白尿異常的DKD患者血清Metrnl水平升高,Metrnl作為炎癥因子參與了DKD發生。至于血清Metrnl在DKD患者中水平變化及Metrnl又以何種信號通路來影響DKD的發生發展,具體機制還需后期進一步的動物實驗或細胞模型研究來闡明。