血塞通膠囊聯合α-硫辛酸治療糖尿病周圍神經病變的效果及對神經功能的影響

趙媛媛 錢光芳 張密密 高 燁

（1.濟南市章丘區中醫醫院內分泌風濕科，山東 濟南，250200；2.濟南市章丘區人民醫院神經外科，山東 濟南，250200）

在糖尿病患者中，糖尿病周圍神經病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）作為一種常見的并發癥，不僅與糖尿病足的發生和發展有關，也是導致患者致殘的重要因素[1]。通常情況下，DPN患者發病后，在臨床上表現為肢體疼痛麻木、感覺異常等癥狀，若不及時治療，隨著病情的進展，可出現足部壞疽、慢性潰瘍等癥狀，嚴重情況下，甚至導致患者截肢，嚴重危害患者身心健康，導致其生活質量下降。藥物治療是當前臨床上治療DPN常用的一種方法，如應用抗氧化應激、改善微循環藥物等，其中α-硫辛酸能夠抑制蛋白質的糖基化反應，減輕神經組織脂質過氧化反應，直接作用于線粒體內的葡萄糖循環，從而充分發揮抗氧化應激作用。同時，血塞通作為血管的一種擴張劑，具有較多生物活性，能夠舒張血管平滑肌，改善缺血區域微循環，從而提高治療效果。因此，本研究對α-硫辛酸與血塞通膠囊聯合運用在糖尿病周圍神經病變患者中的臨床效果進行了分析，具體如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020年8月—2021年9月濟南市章丘區中醫醫院收治的106例糖尿病周圍神經病變患者作為研究對象，按照隨機數表法將所有患者分為對照組和觀察組，每組53例。對照組男性30例，女性23例；年齡40～74歲，平均年齡（56.73±5.34）歲；糖尿病病程2 ～15年，平均病程（8.41±2.13）年。觀察組男性32例，女性21例；年齡42～75歲，平均年齡（56.84±5.46）歲；糖尿病病程2～16年，平均病程（8.53±2.21）。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），有可比性。對于本研究，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。本研究經濟南市章丘區中醫醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 納入與排除標準

中醫學將“血痹”劃分為氣虛血瘀證，其診斷標準[2]如下：①與“血痹”診斷標準相符；②氣虛血瘀證。主癥：動則汗出、懶言氣短、神疲乏力、夜間明顯，四肢麻木合并疼痛感、蟻行感，尤其是刺痛。次癥：腹瀉或便秘、小便頻數、口干多飲，脈細澀、苔薄白、舌有瘀點瘀斑或者暗淡。若符合所有主癥且存在2項及以上次癥，再與舌脈相結合，則能診斷。

西醫診斷標準[3]：①經神經肌電圖檢查，可見雙下肢運動、感覺神經傳導速度下降；②患者出現肢體麻木、疼痛以及感覺異常等癥狀，踝反射、溫度覺、針刺痛覺、震動覺以及壓力覺5項檢查中異常表現1項。若患者無癥狀，則5項檢查中，至少出現2項異常，則可判斷為DPN；③2型糖尿病導致周圍神經病變；④相關癥狀和體征與DPN標準相符。

納入標準：①具有清醒意識，可正常溝通和交流；②具有完整的臨床資料；③滿足以上中、西醫疾病診斷標準。

排除標準： ①哺乳期或者妊娠期女性；②合并嚴重心肝腎功能病變者；③過敏體質者；④意識障礙或者精神異常者；⑤臨床資料缺失者；⑥非糖尿病導致的周圍神經損傷如周圍神經炎、骨質增生者；⑦有酗酒或者吸毒史的患者。

1.3 方法

對照組采用常規治療，包括西藥降糖、飲食控制以及適當運動等，然后運用20 mLα-硫辛酸注射液（生產企業：上海現代哈森藥業有限公司，國藥準字H20056403，規格：20 mL：0.6 g）+0.9%氯化鈉溶液250 mL對患者進行靜脈滴注，1次/d，持續治療12周。

觀察組在上述治療的基礎上，再運用血塞通膠囊（生產企業：云南維和藥業股份有限公司，國藥準字Z53021143，規格：50 mg）聯合治療，口服給藥，100 mg/次，3次/d，共治療12周。

1.4 觀察指標

①神經病變主覺癥狀問卷（TSS）評分。評分包括4個方面內容，分別是感覺異常、灼熱感、麻木以及疼痛，每項0～4分，總分為0～16分，癥狀與得分呈正比關系。②多倫多臨床系統（TCSS）評分。評分由3個部分組成，分別是感覺功能、神經反射以及神經癥狀，總分為0～19分，其中12～19分為重度，9～11分為中度，6～8分為輕度，0～5分為無癥狀，得分越高，則癥狀越嚴重[4]。③療效判定標準。按照《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》[5]評價療效，顯效：運動神經傳導速度（MCV）、感覺神經傳導速度（SCV）恢復正常或者增長＞5 m/s，淺感覺、深感覺基本恢復正常，且四肢麻木或疼痛癥狀改善明顯；有效：與治療前比較，淺感覺和深感覺比較敏感，四肢麻木和疼痛減輕，且MCV和SCV增長＜5m/s；無效：癥狀無變化或者病情加重。總有效率=（顯效+有效）例數/總例數×100%。④神經傳導速度。分別于治療前后，運用NDI-200P+神經電檢診儀（生產企業：上海海神醫療電子儀器有限公司）測定主側腓總神經和正中神經SCV、MCV，并認真記錄。⑤中醫證候評分。根據《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[6]對癥狀分級量表進行制訂，共4個癥狀，分別是麻木、灼熱感、感覺異常以及足部或下肢疼痛，其中6分為重度，4分為中度，2分為輕度，0分為正常。⑥血清炎癥因子水平。分別于治療前后，在清晨空腹狀態下，采集3 mL肘靜脈血，以3 000 r/min轉速離心10 min，處理后，對上層血清進行分離，選擇愛必信多因子檢測試劑盒（生產企業：上海生物科技有限公司，生產批號：abs9225），然后采用ELISA法對腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細胞介素1-β（IL-1β）進行檢測，其中IL-1β的正常值為＜5 pg/mL，TNF-α正常值為0.74～1.54 pg/mL。⑦不良反應發生情況。治療期間，統計兩組患者發生不良反應情況，如惡心嘔吐、腹瀉以及食欲減退等，并且對不良反應發生率進行計算。不良反應發生率=（惡心嘔吐+腹瀉+食欲減退）例數/總例數×100%。

1.5 統計學分析

本研究數據采用SPSS 20.0軟件分析， 計量資料 用 （）表示，行t檢驗；計數資料用[n（%）]表示，行χ2檢驗。以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者TSS和TCSS評分變化情況比較

兩組患者治療前的各項評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，與對照組比較，觀察組的TSS和TCSS評分下降更為顯著，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者TCSS和TSS評分變化比較 （，分）

表1 兩組患者TCSS和TSS評分變化比較 （，分）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

TCSS評分治療前治療后治療前治療后對照組5311.12±1.876.75±1.32*11.34±2.097.43±2.01*觀察組5311.16±1.853.91±1.18*11.42±2.125.34±1.67*t 0.110 11.6770.195 5.882 P 0.921＜0.0010.845＜0.001 TSS評分組別例數

2.2 兩組患者治療效果比較

觀察組的治療總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療效果比較 [n（%）]

2.3 兩組患者治療前后神經傳導速度變化比較

兩組患者治療前MCV、SCV比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組正中神經和腓總神經MCV、SCV改善情況明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后神經傳導變化比較 （，m/s）

表3 兩組患者治療前后神經傳導變化比較 （，m/s）

MCV正中神經腓總神經正中神經腓總神經對照組53治療前36.91±2.8528.74±2.8241.51±2.3236.91±2.46治療后38.94±2.3431.82±2.9343.85±2.9440.25±2.64 t 4.018 5.598 4.386 6.789 P＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001觀察組53治療前35.85±2.6728.67±2.2441.71±3.2637.23±2.15治療后42.56±2.7734.64±2.2546.81±3.6443.25±2.46 t 14.955 14.039 7.708 13.697 P＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001 t/P對照組vs觀察組治療前1.976/0.0500.142/0.8870.363/0.7160.713/0.477 t/P對照組vs觀察組治療后7.267/＜0.0015.557/＜0.0014.605/＜0.0016.052/＜0.001組別例數SCV

2.4 兩組患者治療前后中醫癥狀評分變化比較

治療前，兩組患者各項中醫癥狀評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，與對照組比較，觀察組的灼熱感、下肢或足部疼痛、麻木以及感覺異常評分下降更明顯，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者中醫癥狀評分比較（，分）

表4 兩組患者中醫癥狀評分比較（，分）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

足部或下肢疼痛治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組532.92±0.831.95±0.75*2.83±0.952.13±0.65*2.76±0.96 1.84±0.68*2.62±0.761.73±0.55*觀察組532.63±0.841.24±0.51*2.73±0.871.15±0.57*2.87±0.761.14±0.5*2.75±0.681.01±0.52*t 1.930 5.9240.604 9.3210.638 6.5240.789 7.206 P 0.056＜0.0010.546＜0.0010.524＜0.0010.431＜0.001組別例數麻木灼熱感感覺異常

2.5 兩組患者血清炎癥因子水平變化比較

治療前，兩組患者血清炎癥因子水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組TNF-α和IL-1β水平相較于對照組下降更為明顯，差異有統計學意義（P＜0.05），見表5。

表5 兩組患者炎癥因子水平變化情況 （，pg/mL）

表5 兩組患者炎癥因子水平變化情況 （，pg/mL）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

TNF-α治療前治療后治療前治療后對照組5328.57±2.6616.57±2.33*38.54±2.3728.35±3.24*觀察組5328.64±2.5711.34±2.01*38.65±2.3419.02±2.33*t 0.137 12.3730.240 17.019 P 0.890＜0.0010.810＜0.001 IL-1β組別例數

2.6 兩組患者不良反應發生情況比較

兩組患者治療期間的不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表6。

表6 兩組患者不良反應發生情況比較 [n（%）]

3 討論

近年來，隨著人口老齡化進程的加劇，再加上人們生活方式和飲食習慣的改變，糖尿病在我國的發病率呈現出明顯的上升趨勢，導致DPN的患病人數也越來越多，對患者危害較大。DPN在糖尿病患者中的發病率較高，在糖尿病病程＞10年患者中比較常見，但是有研究指出，糖尿病周圍神經病變也會發生于疾病早期，在糖尿病發病1周時，可減少周圍神經系統血流，影響細胞軸突和交感神經細胞體。當前尚不明確DPN的發生機制，認為其發生和發展與代謝異常、自身免疫、神經營養障礙、多元醇途徑活躍過度以及氧化應激有關，尤其是氧化應激[7]。

通常情況下，DPN患者發病后，以肌肉萎縮、無力以及感覺異常如四肢灼熱、疼痛以及麻木等癥狀為主要表現[8]。當前臨床上尚無治療DPN的有效方法，其中早發現、早診斷能夠對病情進行有效控制。DPN的治療方法主要為在對代謝綜合征和高血糖進行控制的基礎上，再給予患者對癥治療，如營養神經、抗氧化應激以及對醛糖還原酶活性進行抑制等[9]。α-硫辛酸作為具有較強作用的一種抗氧化代謝物，其在多種途徑作用下可改善周圍神經功能，具體如下：①可以糾正一氧化氮在內皮細胞的異常表達，對心臟一氧化氮合成酶的表達起到一定的促進作用，使其活性增強，對周圍神經營養血管擴張起到一定的促進作用，從而使神經細胞能量供應得到改善；②體內抗氧化劑，如維生素C、輔酶Q以及谷胱甘肽等在硫辛酸作用下能夠增加生成量，使壽命延長，對神經細胞內的氧化應激狀態進行有效抑制；③具有明顯的抗氧化作用，可以調節線粒體內氧化應激狀態，清除自由基，可以對神經元細胞進行保護，維持神經纖維正常血供[10]。

同時，中醫學上將DPN劃分為“萎證”“痹證”“血痹”等范疇，認為DPN作為一種本虛標實之證，其中瘀血、痰濁阻絡為標，氣虛、陰虛以及陽虛則為本，所以治療通常堅持活血化瘀的基本原則。血塞通是一種中藥制劑，其成分主要為三七總皂苷，具有化瘀活血、通脈活絡的功效，在鎮痛消炎、抗衰老、清除自由基、改善能量代謝障礙等多個方面具有較好的效果。現代藥理學研究表明，血塞通可以升高組織超氧化物歧化酶水平，能夠使過氧化物酶和過氧化氫酶活性增強，可以使神經元的缺血性損害減少，對血小板聚集進行抑制，使血液黏稠度降低[11]。張鴻秋等[12]在研究中發現，血塞通聯合α-硫辛酸治療糖尿病周圍神經病變，對照組和觀察組的總有效率分別為76.09%、86.54%，并且與對照組比較，觀察組肌電圖檢查結果改善明顯，提示兩者聯合運用可以改善癥狀，恢復運動和感覺神經傳導速度。本研究結果顯示，觀察組治療有效率為88.68%，高于對照組的61.92%，并且與對照組比較，觀察組各項指標改善明顯，提示兩種藥物聯合運用，能夠充分發揮藥物協同作用，具有抗氧化抗感染功效，可以使機體炎性反應狀態得到改善，增強機體正氣，減輕癥狀，從而達到治療目的，這一結果與上述研究報道基本一致。葉惠成等[13]、楊祖蓉等[14]、孫成芝等[15]等在研究中發現，在給予糖尿病DPN患者α-硫辛酸治療的基礎上，再輔以血塞通膠囊聯合治療，不僅可以使血清炎癥因子水平降低，還有助于治療效果的提高。在本研究中，觀察組的TNF-α和IL-1β水平下降，且神經傳導速度改善明顯，這一結果與上述研究報道基本一致。分析原因主要為α-硫辛酸能夠糾正內皮細胞一氧化氮異常表達，對心臟一氧化氮合成酶表達起到一定的促進作用，使其活性增加，擴張周圍神經的營養血管，使神經細胞能量供應得到改善，并且與血塞通膠囊發揮協同作用，減輕機體炎癥因子水平，使周圍神經病變得到改善，使神經傳導速度提高，對神經細胞進行保護，從而達到治療目的[16-17]。此外，兩種藥物雖然作用機制不同，但是能夠互相作用，減少體內自由基，減輕自由基對機體的損傷，避免氧化應激損傷神經系統，使周圍神經病變各癥狀的嚴重程度減輕，從而改善患者預后[12]。

綜上所述，在糖尿病周圍神經病變的臨床治療中，通過聯合運用α-硫辛酸和血塞通膠囊，不僅使其神經功能得到改善，還可以減輕機體炎癥反應，提高療效，改善患者預后。