非酒精性脂肪肝患者血清中同型半胱氨酸的水平及影響非酒精性脂肪肝發(fā)生的高危因素

洪 森 張廷光 徐 慧

（1.濟(jì)南市第五人民醫(yī)院消化內(nèi)科，山東 濟(jì)南，250000；2.鄒城市人民醫(yī)院消化內(nèi)科，山東 濟(jì)寧，273500）

非酒精性脂肪肝在臨床工作中較為常見(jiàn)，屬于一類(lèi)以彌漫性大泡性肝臟脂肪變性臨床病理綜合征，嚴(yán)重危害健康[1-2]。因此，采取積極有效的生化指標(biāo)對(duì)非酒精性脂肪肝的病情進(jìn)行判斷具有重要的臨床意義。近年來(lái)，同型半胱氨酸（HCY）與脂肪肝的關(guān)系引起了越來(lái)越多人們的關(guān)注及重視[3]。HCY本身作為一種可參與人類(lèi)各代謝反映的中間產(chǎn)物，以硫作為主要成分，也被認(rèn)為是反應(yīng)機(jī)體各類(lèi)代謝或功能性疾病的獨(dú)立因子，可在各類(lèi)疾病中表現(xiàn)出較高的表達(dá)水平。在正常情況下，HCY在人體內(nèi)合成與代謝，其中將近85%以上的HCY轉(zhuǎn)硫反應(yīng)均在肝臟當(dāng)中進(jìn)行，因此，肝臟也被認(rèn)為是代謝及處理HCY的重要器官，由此認(rèn)為，一旦HCY表達(dá)水平異常，肝臟也出現(xiàn)了病理狀態(tài)，通過(guò)對(duì)HCY水平進(jìn)行分析，則能夠?qū)颊吒闻K當(dāng)前狀態(tài)進(jìn)行有效的評(píng)估[4]。有當(dāng)前臨床研究證實(shí)，HCY在慢性肝病、肝癌以及肝硬化患者當(dāng)中會(huì)呈現(xiàn)出較高的表達(dá)水平，且HCY與非酒精性脂肪肝的發(fā)生發(fā)展具有密切關(guān)系[5]。本研究就非酒精性脂肪肝患者中血清HCY水平變化及高危影響因素進(jìn)行分析，旨在為以后關(guān)于非酒精性脂肪肝發(fā)病機(jī)制方面的有關(guān)研究提供可靠依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年2月—2022年3月濟(jì)南市第五人民醫(yī)院收治的78例非酒精性脂肪肝患者作為觀察組，其中男42例，女36例；年齡54～71歲，平均年齡（65.12±2.14）歲。選擇同期實(shí)施常規(guī)體檢的70名健康體檢者作為對(duì)照組，其中男35名，女25名；年齡54～72歲，平均年齡（65.23±2.07）歲，兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究通過(guò)濟(jì)南市第五人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核標(biāo)準(zhǔn)。所有研究對(duì)象均知情同意本研究。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①觀察組：符合《非酒精性脂肪性肝病診療指南（2010 年修訂版）》[6]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；具有完整的臨床資料。②對(duì)照組：各項(xiàng)身體指標(biāo)檢查結(jié)果正常，不存在異常改變；具有完整的臨床資料。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并各類(lèi)肝臟疾病或者功能障礙者；②合并各類(lèi)心血管疾病或腫瘤性疾病者；③服用過(guò)對(duì)本次結(jié)果造成影響的藥物。

1.3 方法

抽取兩組人員空腹靜脈血，采用全自動(dòng)生化分析儀（生產(chǎn)企業(yè)：上海涵飛醫(yī)療器械有限公司，型號(hào)：DF-203）對(duì)總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）水平進(jìn)行測(cè)量并比較，血清HCY采用高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法測(cè)量。全部患者的臨床醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均由2名以上醫(yī)護(hù)人員對(duì)其進(jìn)行收集并計(jì)算，由此保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。HCY正常值0～15 μmol/L，TC正常值＜5.18 mmol/L，TG正常值＜1.70 mmol/L，HDL-C正常值＞1.04 mmol/L，LDL-C正常值＜3.37 mmol/L，ALT正常值7～45 U/L，AST正常值13～40 U/L。采用logistic回歸性分析探討非酒精性脂肪肝發(fā)病的高危因素。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 23.0軟件分析數(shù)據(jù)。滿足正態(tài)分布的計(jì)量資料以（）描述，采取t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料使用M（P25，P75）描述，進(jìn)行秩和檢驗(yàn)。將年齡、BMI、HCY、TC、TG、LDL-C、ALT、AST納入logistic回歸方程中，分析探討影響非酒精性脂肪肝發(fā)病的高危因素。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

觀察組年齡、BMI值、HCY值、TC值、TG值、LDL-C值、ALT值及AST值均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組HDL-C值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組血清實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 （）

表1 兩組血清實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 （）

組別例數(shù)年齡（歲）BMI（kg/m2）HCY（μmol/L）TC（mmol/L）TG（mmol/L）HDL-C（mmol/L）LDL-C（mmol/L）ALT（U/L）AST（U/L）對(duì)照組7065.23±2.0722.36±0.25 4.69±2.324.59±0.776.32±0.661.30±0.442.01±0.4520.66±10.87 20.67±8.13觀察組7868.12±2.1423.41±0.3116.85±3.516.02±1.338.32±0.691.49±0.394.19±0.5457.69±11.0245.66±10.28 t 8.330 22.517 24.5632.371 17.9700.147 26.510 20.5413.245 P＜0.001＜0.001＜0.0010.019＜0.0010.884＜0.001＜0.0010.001

2.2 影響非酒精性脂肪肝發(fā)病的高危因素分析

單因素分析顯示，將年齡、BMI值、HCY值、TC值、TG值、LDL-C值、ALT值、AST值納入到非酒精性脂肪肝的高危發(fā)病因素logistic回歸分析方程當(dāng)中，結(jié)果可見(jiàn)HCY、TC、TG、LDL-C、ALT及AST可作為影響非酒精性脂肪肝患者的高危因素（P＜0.05）,見(jiàn)表2。

表2 影響非酒精性脂肪肝發(fā)病的高危因素分析

3 討論

非酒精性脂肪肝作為一種非飲酒引起的肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞以及脂肪貯積、炎癥反應(yīng)、肝纖維化疾病，是當(dāng)前代謝綜合征在肝臟的重要表現(xiàn)形式，對(duì)患者的消化系統(tǒng)功能及生命健康造成了較大的影響[7-9]。有關(guān)報(bào)道結(jié)合既往臨床工作經(jīng)驗(yàn)，提出了二次打擊學(xué)說(shuō)，認(rèn)為初次打擊指的是各類(lèi)胰島素以及脂質(zhì)代謝紊亂等所引起的肝細(xì)胞脂質(zhì)沉積，由于各類(lèi)因素導(dǎo)致的胰島素抵抗能夠促進(jìn)增強(qiáng)外周脂肪組織當(dāng)中的脂解作用，由此促進(jìn)更多游離脂肪酸能夠進(jìn)入到肝臟從而合成TG[10-11]。在人體正常情況下，肝細(xì)胞可合成大量TG，但并不具備儲(chǔ)存TG的能力，TG在人體的肝臟內(nèi)質(zhì)網(wǎng)被合成后，則可與載脂蛋白B100、C以及磷脂等成分進(jìn)行合成而產(chǎn)生極低密度脂蛋白，隨后可通過(guò)肝臟細(xì)胞分泌的過(guò)程，將TG輸送到肝外組織[12-13]。一旦其合成的TG能力超過(guò)極低密度脂蛋白的輸出能力之后則能夠在脂肪之內(nèi)產(chǎn)生堆積，由此導(dǎo)致肝臟脂肪變性。也有其他相關(guān)研究報(bào)道指出，肥胖、胰島素抵抗、糖尿病以及血脂紊亂等均可作為增加非酒精性脂肪肝發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的一類(lèi)重要因素[14-15]。

HCY是人體內(nèi)合成的含有巰基的氨基酸，在人體內(nèi)正常的參考范圍是小于15 μmol/L，高HCY血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)是大于等于15 μmol/L[16]。現(xiàn)已有臨床資料顯示，一旦患有高HCY血癥則會(huì)在一定程度上增加冠心病或其他腦血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)人體健康造成直接的威脅，因此，HCY已經(jīng)成為了當(dāng)前臨床工作中用于預(yù)測(cè)以及評(píng)價(jià)心腦以及外周血管的重要因素及指標(biāo)，應(yīng)用價(jià)值相對(duì)較為突出[17]。結(jié)合既往臨床資料顯示，HCY的正常值水平為5～15 μmol/L，一旦該指標(biāo)水平高于16 μmol/L則被認(rèn)為是高HCY血癥[18]。在本研究中，濟(jì)南市第五人民醫(yī)院就非酒精性脂肪肝患者中血清HCY水平變化及臨床特點(diǎn)進(jìn)行研究與分析，行多因素回歸分析，認(rèn)為HCY、TC、TG、LDL-C、ALT及AST可作為影響非酒精性脂肪肝患者的高危因素，該結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了高HCY水平可能作為影響非酒精性脂肪肝發(fā)生發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素。高HCY可能對(duì)非酒精性脂肪肝造成的影響的原因總結(jié)為以下幾點(diǎn)：①結(jié)合既往臨床資料顯示，高HCY能夠?qū)?nèi)質(zhì)網(wǎng)產(chǎn)生較強(qiáng)的誘導(dǎo)作用，一旦內(nèi)質(zhì)網(wǎng)被激活則能夠上調(diào)元件結(jié)合蛋白-1c，從而發(fā)生一系列的反應(yīng)對(duì)肝細(xì)胞脂肪合成以及攝取產(chǎn)生較強(qiáng)的刺激作用，但并不會(huì)對(duì)其分泌過(guò)程造成不良影響，這也導(dǎo)致了更多的脂肪沉積在肝臟誘發(fā)脂肪肝[19-20]。②報(bào)道指出，異常升高的HCY可對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞造成直接損傷并對(duì)血管功能造成不良的影響，以及增加血液中血小板的黏附性,從而引起血液凝血和纖溶功能紊亂，導(dǎo)致血管硬化和血栓形成[21-22]。③HCY的代謝異常容易導(dǎo)致肝臟損傷，一旦非酒精性脂肪肝發(fā)病所造成的二次打擊也會(huì)誘發(fā)各類(lèi)氧化應(yīng)激及脂質(zhì)過(guò)氧化，加重病情[23-24]。同時(shí)，肝功能及部分脂質(zhì)指標(biāo)TC、TG、LDL-C、ALT及AST與非酒精性脂肪肝的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，若脂肪肝長(zhǎng)時(shí)間不愈，過(guò)量的脂肪也會(huì)開(kāi)始通過(guò)肝臟轉(zhuǎn)化成為T(mén)G，導(dǎo)致TG水平的升高。在肝細(xì)胞受到損傷且不斷加重的同時(shí)，AST也會(huì)開(kāi)始進(jìn)入到血液內(nèi)，此時(shí)血液當(dāng)中的ALT以及AST水平也會(huì)不斷增高，與既往研究報(bào)道基本一致[25]。分析出現(xiàn)此結(jié)果的原因是血清ALT及AST表達(dá)水平一旦顯著升高，血清當(dāng)中轉(zhuǎn)氨酶的活力同樣表現(xiàn)出較高的表達(dá)水平，其肝功能受損程度也就非常嚴(yán)重，對(duì)患者肝功能所造成的不良影響及損傷也越來(lái)越嚴(yán)重[26]。

綜上所述，HCY水平異常升高可作為影響非酒精性脂肪肝患者的高危因素，肝功能及部分脂質(zhì)指標(biāo)TC、TG、LDL-C、ALT及AST與非酒精性脂肪肝的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，在臨床工作中需要對(duì)其引起足夠的重視，采取有針對(duì)性的解決對(duì)策，從而達(dá)到早期診斷及發(fā)現(xiàn)非酒精性脂肪肝目的。在接下來(lái)的研究中可進(jìn)一步地?cái)U(kuò)大樣本量，增加觀察指標(biāo)，或延長(zhǎng)疾病的觀察時(shí)間，從而由此進(jìn)一步地探討非酒精性脂肪肝患者血清HCY水平變化及臨床特點(diǎn)，為后續(xù)疾病發(fā)病機(jī)制的研究提供可參考依據(jù)。